慢性自身免疫性蕁麻疹的研究進展

蘇文星 唐敏慧 王娟娟 魏鈺倩 趙 瑩 季 江 焦晴晴

1蘇州大學醫學部，江蘇蘇州，215006;2蘇州大學附屬第二醫院皮膚科，江蘇蘇州，215004；3蘇州大學附屬第一醫院皮膚性病科，江蘇蘇州，215006

慢性自發性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria, CSU)，是一種肥大細胞介導的皮膚病，其特征是短暫的風團反復發作，血管性水腫，或兩者都持續存在，且病程超過6周。慢性自身免疫性蕁麻疹(chronic autoimmune urticaria, CAU)是慢性自發性蕁麻疹的一種特殊類型。

1 臨床特征

CAU臨床表現與普通蕁麻疹無明顯差別，但皮損主要位于軀干及四肢，而面部、頸部一般不受累，顏色多為鮮紅色，且風團發作較頻繁，持續時間較長，瘙癢劇烈，同時CAU常伴有全身癥狀，如發熱、關節痛、消化不良及畏寒等。該病病程較長，反復發作，單獨應用一種抗組胺受體的藥物往往效果不佳[1]。

2 分型

自身免疫被認為是CSU最常見的原因之一，CSU患者體內常含自身抗體(autoantibodies, AABS)。I型(抗自身變應原的IgE)和II型(抗IgE及其受體的IgG自身抗體)自身免疫反應與CSU的病因和發病有關。

研究表明，CSU患者血清IgE-AABS(抗dsDNA[2]或抗TPO[3])水平顯著高于正常人。其引起CSU癥狀和體征的機制可能為IgE-抗TPO和IgE-抗dsDNA等自身抗體與特異性抗原相互作用后與嗜堿粒細胞結合誘導脫顆粒。IgE-AABS可以誘發CSU的癥狀和體征的第二個原因可能與IgE介導的急性蕁麻疹相似。一種人源化的抗IgE單克隆抗體-奧馬珠單抗在一項隨機的安慰劑對照臨床試驗中已經證實對高水平IgE-抗TPO的CSU患者有效[4]。提示奧馬珠單抗可能通過降低IgE-AABS的水平，例如IgE-抗TPO，從而抑制了蕁麻疹的發生。

1991年，Grattan等[5]證實了抗IgE的IgG-AABS的存在，他們發現在皮內注射血清時引起了風團驟發反應：自體血清皮膚試驗(autologous serum skin test, ASST)。兩年后，他們又在同一組患者中發現了抗肥大細胞和嗜堿性細胞高親和力IgE受體抗體(IgG-抗FCεRI)的存在[6]。后續研究表明，CSU患者血清中的IgG-AABS能夠激發正常健康人來源的肥大細胞和嗜堿粒細胞組胺的釋放。此外，IgG-AABS還能激活補體，產生C5a，進一步誘導皮膚肥大細胞脫顆粒。奧馬珠單抗在CSU患者中的療效也支持II型自身免疫病理機制，它的作用可能與肥大細胞結合IgE水平的降低以及肥大細胞和嗜堿粒細胞上FcεRI的下調有關[7]。因此可推測II型自身免疫的CSU患者對奧馬珠單抗治療反應緩慢。

3 發病機制

3.1 遺傳學 研究發現，HLA DRB1*04(編碼DR4)及其相關等位基因DQB1*0302(編碼DQ 8)與CSU有一定的相關性，而嗜堿粒細胞釋放試驗和自體血清皮膚試驗陽性的患者相關性更強，表明CSU具有一定的遺傳背景[8]。目前研究認為HLA等位基因參與了CSU的發生，并可能對該病起到了一定的預防作用[9]。

3.2 自身免疫 抗高親和力IgE受體FCεRI或IgE的IgG自身抗體均可引起肥大細胞脫顆粒。在CSU患者中發現的自身抗體主要屬于補體固定亞型IgG1和IgG3，具有明顯的誘導組胺釋放活性，IgG4型抗體偶爾可見活性，而IgG2型抗體無誘導組胺釋放的活性。IgG1和IgG3型抗體發揮活性需要補體C5a片段的介導，而IgG4型不需要補體的參與[10]。另外，Chang等[7]在CSU中發現了IgE類的自身抗體，這些IgE抗體主要是抗雙鏈DNA、甲狀腺球蛋白或甲狀腺過氧化物酶。擁有這些自身抗體的患者通?？侷gE水平較高或自身免疫狀況相對比較嚴重，特別是會伴有自身免疫性甲狀腺炎或系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)。IgE參與CSU的可能致病機制為IgE與肥大細胞表面的IgE受體結合，導致肥大細胞活化脫顆粒，釋放組胺等活性介質，皮膚血管通透性增加，表現為一系列皮膚癥狀[11]。

3.3 凝血級聯在CSU中，抗低親和力受體(FCεRII)和促炎細胞因子如白介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的自身抗體可激活嗜酸粒細胞，導致組織因子(TF)的產生。TF是導致凝血酶形成的外源性凝血途徑的主要引發者，它可促使凝血酶形成并與肥大細胞上的蛋白酶活化受體(PAR1和PAR2)相互作用，隨后導致MC脫顆粒和血管通透性增加[12]。此外，凝血酶還能通過直接作用于內皮細胞增加血管通透性，活化通過旁路補體系統級聯第一階段在無C3情況下產生的C5a。Zhu等[13]為補體和凝血系統在CSU中相互作用提供了實驗證據。他們發現活動期CSU患者凝血酶-抗凝血酶復合物(TAT)、凝血酶原片段1和2(F1,F2)、D-二聚體和C5a水平顯著升高。

4 診斷

ASST是目前臨床上常用的CAU的篩查試驗。取患者自體血清做皮試若風團呈紅色且直徑比生理鹽水對照組≥1.5 mm即為陽性。ASST陽性與病程和疾病嚴重程度相關，但由于血清中還存在其他誘導風團的因子，如在凝血過程中釋放的肥大細胞特異性因子或血管活性激酶樣產物，可能產生假陽性結果；另外，處理血過程中組胺釋放因子或自身抗體的降解也可導致假陰性結果。近年來，對自體血漿皮膚試驗(autologous plasma skin test, APST)進行了研究，并與ASST診斷CAU的敏感性進行了比較：現有數據顯示APST的敏感性較高，說明凝血因子在發病機制中也具有潛在的作用[14]。對于CAU的診斷常需考慮嗜堿粒細胞組胺釋放試驗(basophil histamine-release assay, BHRA)和嗜堿粒細胞活化試驗(basophil activation test, BAT)證實其自身抗體的存在[15]。另外，應用ELISA或免疫印跡法也可檢測患者血清中的自身抗體(IgG-抗FCεRI或IgG-抗IgE)，以及器官特異性自身抗體如甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體等，但它不能區分功能性和非功能性自身抗體，即陽性患者血清在體外不一定具有組胺釋放能力。

5 治療

自身免疫性和非自身免疫性的慢性蕁麻疹常規治療相同，首先應去除或避免病因或誘因，藥物治療分三個階段，無鎮靜作用的第二代抗組胺藥為一線治療。對于常規劑量不能有效控制者，可考慮劑量增加2～4倍、聯用其他種類抗組胺藥、白三烯拮抗劑、H2受體阻滯劑等作為二線治療。但CAU臨床癥狀一般較重，則需考慮以下三線治療方案：

5.1 奧馬珠單抗(omalizumab) 奧馬珠單抗是一種抗IgE的人源化單克隆IgG抗體，免疫原性低。它可抑制IgE與肥大細胞和嗜堿性細胞表面FCεRI的結合。具體機制為奧馬珠單抗與IgE的CE3結構域結合，形成二聚體或三聚體，從而阻止其與肥大細胞和嗜堿性細胞表面的FCεRI結合。另一方面，奧馬珠單抗與IgE結合，降低游離IgE水平，導致肥大細胞和嗜堿性細胞FCεRI的下調。然而，奧馬珠單抗并不能和已與受體結合的IgE結合。等回顧分析了13例奧馬珠單抗治療的CSU患者的臨床有效性和適宜劑量。13例患者中，9例(70%)患者以每月150 mg的劑量獲得了較好的臨床療效，4例(30%)患者伴有血管性水腫需要增加劑量至每月300 mg才能達到預期效果，并且在治療過程中無明顯不良反應。研究表明奧馬珠單抗治療頑固性CSU是一種快速、高效、安全的藥物，但仍需要大量雙盲安慰劑對照研究來探索其合適劑量與使用療程[16]。

5.2 環孢素(CsA) 環孢素具有中等程度、直接減少肥大細胞炎癥介質釋放的作用，而且是唯一能夠阻止嗜堿粒細胞釋放組胺的藥物。對于特別嚴重的慢性蕁麻疹患者，低劑量的CsA是一個很好的選擇。在大多數情況下，這種治療方案都是有效和安全的。對部分病人來說，需要長期治療[17]。然而，環孢素可能會伴有腎損害和高血壓等不良反應。因此，在治療過程中需要持續的監測血壓、血尿素和肌酐等水平。

5.3 免疫球蛋白 輸入人體的免疫球蛋白與網狀內皮系統膜上的IgG受體的Fc段受體結合，從而使帶有自身抗體的靶細胞和組織免受網狀內皮系統的破壞。免疫球蛋白也可能對抗獨特型抗體網絡有修飾作用，直接抑制B細胞和(或)T細胞的功能。Mitzel-Kaoukhov等[18]對6例難治性慢性蕁麻疹進行了治療觀察，4例在2～4個周期后完全緩解，1例患者需要更長時間的繼續治療以達到穩定的改善狀態，而另1例患者在第七個周期后略有復發，并且治療過程中不良反應輕，治療后這些不良反應均自行消失，肝腎功能未見異常。其作用機制可能與靜脈注射免疫球蛋白制劑中存在能夠抑制IgE自身抗體的獨特型抗體有關。

5.4 糖皮質激素 糖皮質激素在治療CAU中可產生多種影響：抑制抗體形成，強效抗炎作用，減少組胺釋放因子的產生。Vas等[19]回顧性研究了42例CAU患者(36例女性，6例男性)，口服小劑量強的松龍治療平均持續3.6個月，42例CAU患者中有35例(83.3%)獲得了較好的療效。每位CAU患者隨訪時間至少36個月；隨訪時間最長為139個月。沒有一個患者報告有明顯的不良反應。長期口服小劑量糖皮質激素對于難治性CAU患者是1例有價值的治療選擇。

5.5 自體血清療法(autologous serum therapy, AST) AST是一種特異性的抗過敏療法，是將患者血清中存在的已知抗原小量多次重復注射，使機體產生抗體，提高機體對致敏變應原的適應性和耐受性，使機體再次接觸致敏原不發生反應的一種治療方法。Yu等[20]研究表明，AST在一定程度上可以通過其對ASST陽性CSU患者IgE自身抗體水平的影響而產生臨床效益。這也支持了特異性和功能性的IgE自身抗體在CSU發病中的作用，并提示這些IgE自身抗體是AST的潛在治療靶點。但該研究受限于樣本數量較少，還需要更多的研究來研究AST在ASST陰性患者中的作用，并探討其在I型自身免疫中的作用。

6 總結

CAU目前無統一的診斷標準，ASST試驗可用于初步篩選自身免疫性蕁麻疹患者，但也存在假陽性和假陰性的情況。實際上因為血清中具有組胺釋放活性的因素很多，只有通過ELISA、免疫印跡、嗜堿細胞組胺釋放試驗等方法證實這些患者的臨床癥狀與血清中身體抗體有關才能診斷為CAU，但臨床中往往受限于這些檢測方案的條件難以開展。對于病程較長、癥狀較重、抗組胺藥物治療效果不佳者建議常規給予血清器官特異性自身抗體及抗核抗體等免疫學指標的檢測，以便早期發現合并存在的系統性自身免疫性疾病。

在治療方面，自身免疫性蕁麻疹大多癥狀較重，常規應用抗組胺藥通常難以控制癥狀，建議給予生物制劑如奧馬珠單抗、環孢素、靜脈注射免疫球蛋白、糖皮質激素等作為三線治療。