新型冠狀病毒感染的皮膚表現

邵雅昆 常建民

北京醫院皮膚科 國家老年醫學中心 中國醫學科學院老年醫學研究院，北京，100730

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2，簡稱新冠病毒)引起的新型冠狀病毒疾病(COVID-19)仍在全球范圍內流行，據WHO(世界衛生組織)2020年5月19日統計數字，全球已累計報告病例4 735 622例，死亡316 289例(https://covid19.who.int/)。新冠病毒通過呼吸道飛沫及接觸傳播，患者感染后多出現發熱(91.7%)、干咳(75.0%)、疲勞(75.0%)等呼吸系統癥狀，常伴有肺部影像學炎癥改變，稱為新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)[1]。新冠病毒感染也可引起消化道等臟器損傷，有關病毒感染相關皮膚型病變也受到關注，本文綜述如下。

1 新型冠狀病毒感染相關皮膚損害臨床病例報告

2020年2月4日南方醫科大學最先報道了新冠病毒感染相關蕁麻疹樣皮損[2]。2020年2月17日，武漢大學中南醫院發表文章，研究了140例新冠病毒感染臨床病例的特征，1.4%(2/140)感染者既往存在蕁麻疹病史，感染期間皮損均未復發[1]。2020年2月28日，鐘南山院士研究團隊在新英格蘭醫學雜志發表文章，分析了全國552家醫院1099例新冠病毒感染病例的臨床特征，發現新冠病毒感染患者中皮膚損害發生比例為0.2%[3]，未對皮疹形態進行進一步研究。

意大利皮膚科醫師Recalcati[4]在歐洲皮膚病和性病學雜志發表文章，88例新冠肺炎確診患者中有18例出現皮膚改變，占20.5%。法國醫生Hedou等[5]隨后在該雜志發表前瞻性研究結果，分析了2020年3月15日至2020年4月2日期間法國103例新冠病毒感染者皮膚表現情況，5例出現皮膚損害，占4.9%。

我國疫情爆發初期，僅有極少數皮膚科醫師參與一線防疫工作，新冠病毒感染相關皮膚損害報告發生率過低可能與醫師對皮膚損害的認識和重視程度有關。法國及部分國家僅對明確呼吸道疾病或住院患者進行新冠病毒篩查，同樣會造成數據偏倚。不同人種、生活環境及國籍等因素是否對皮膚損害發生概率存在影響目前尚無定論。

2 新型冠狀病毒感染相關皮膚損害類型及特點

2.1 紅斑發疹型及蕁麻疹型皮損 新型冠狀病毒感染相關紅斑發疹型及蕁麻疹樣皮損主要累及軀干，多伴面部受累，無黏膜改變。我國最早的新冠病毒感染相關蕁麻疹樣皮損報道來自廣東順德[2]。該患者否認過敏史及慢性蕁麻疹病史，與湖北襄陽親屬密切接觸14天后出現全身性散發性紅斑，伴輕微干咳，首診為蕁麻疹，抗過敏治療后皮疹一過性消退，后期癥狀反復，治療期間先后三次新冠病毒核酸檢測陰性，最終根據雙肺炎改變及流行病學接觸史(與其密切接觸者中有3人為無癥狀感染者)確診，予利巴韋林抗病毒，干擾素霧化、抗過敏等治療后皮疹消退[2]。

意大利皮膚科醫師Recalcati等[4]在歐洲皮膚病和性病學雜志發表研究數據， 新冠病毒感染出現皮膚損害的18例患者中，紅斑型皮損14例(15.9%)，泛發性蕁麻疹3例(3.4%)。皮疹主要累及軀干，均排除藥疹，與全身表現嚴重程度無關[4]。法國Hedou等[5]開展一項前瞻性研究，共報道5例新冠病毒感染后皮膚受累案例，其中紅斑性皮疹2例、蕁麻疹2例，主要累及面部及上半身。法國奧爾良市CHR Orléans醫院27歲住院醫師感染新冠病毒，以面部及腰骶部彌漫性、瘙癢性紅斑為首發癥狀，診斷為蕁麻疹。8 h后出現發熱、胸悶等呼吸道感染癥狀[6]。美國Hunt等[7]報道1例20歲男性新冠病毒感染者，僅表現為發熱伴彌漫性麻疹樣皮疹，皮損累及軀干及四肢，無面部及黏膜受累，持續6天不消退。

西班牙醫師Fernandez-Nieto等[8]對該院新冠病毒感染患者的蕁麻疹樣皮損行組織病理學檢查，結果與蕁麻疹吻合，表現為真皮淺層水腫，血管周圍淋巴細胞及少量嗜酸粒細胞浸潤。2020年4月29日西班牙醫師Galvn Casas等[9]觀察了375例新冠病毒感染相關皮膚損害患者指出，紅斑發疹樣皮損占新冠病毒感染相關皮膚損害的46.9%(176/375)；蕁麻疹樣皮損占19.5%(73/375)，伴上述皮膚損害的感染者死亡率約為2.3%。新冠病毒感染者也可出現玫瑰糠疹樣、多形紅斑樣皮損等[9]。2020年5月15日美國一綜述性研究指出，紅斑丘疹樣皮損占已報道新冠病毒感染相關皮膚損害的23.1%(230/997)，為第二常見皮膚損害類型，蕁麻疹樣皮損占21.8%(87/997)[10]。

2.2 水皰、水痘樣皮損 Recalcati醫師[4]最早報道的18例新冠病毒感染相關皮膚損害案例中，1例出現水痘樣皮損(5.6%)。意大利皮膚科Marzano醫師團隊在美國皮膚學會雜志發表的文章中明確提出，水痘樣皮損可能成為新冠病毒感染罕見的特異性皮膚改變[11]。2020年2月19日到3月15日期間，8所醫院共報道22例新冠病毒感染相關水痘樣皮膚改變患者，16例(72.7%)為散發皮損，6例(27.3%)為泛發性皮損，12例(54.5%)出現囊泡，主要累積軀干及四肢，無面部及黏膜受累，消退后無疤痕殘留[11]。 9例(40.9%)出現輕微瘙癢，7例(31.8%)接受皮膚組織病理學檢查，結果均符合病毒感染特點[11]。

2.3 瘀點、紫癜及缺血性皮損 凝血異常及血管損傷是造成皮膚瘀點及紫癜的重要原因。泰國報道的1例新冠病毒感染相關皮膚出血被誤診為登革熱病例[12]，患者以皮疹及皮膚瘀點為首發癥狀就診皮膚科，實驗室檢查提示血小板降低，造成治療延誤。西班牙醫師Jimenez-Cauhe等[13]詳細描述了1例84歲新冠肺炎患者住院3天后出現紫癜樣皮損的情況，皮損主要累及身體屈側(肘窩周圍為主)，表現為融合性紅斑、紫癜樣疹，發疹5天后(感染第9天)皮損消失。排除藥疹可能，提示該皮損與新冠病毒感染直接相關[13]。西班牙醫生Fernandez-Nieto等[8]同樣在文章中提到新冠病毒感染者可伴發紫癜樣皮損，未行進一步組織病理學檢查。

隨著炎癥性損害、缺血性血管損傷及凝血異常進一步加重，新冠病毒感染者可出現肢端紫癜及凍瘡樣皮疹。卡塔爾皮膚科醫師Alramthan等[14]報道2例出現雙手指背凍瘡樣紫紅色丘疹的新冠病毒感染確診患者，1例為35歲女性，同時伴有右手拇指甲下區彌漫性紅斑。兩位感染者除皮損外均無不適，全血細胞計數及代謝指標正常，胸部影像學(-)，成為中東地區新冠病毒感染后僅表現為皮膚損害的唯一報道[14]。

法國醫生Hedou等[5]報告了3例新冠病毒感染的年輕患者(14～22歲)，均出現雙腳趾部痛性、燒灼性紫紅色斑丘疹，部分伴囊泡狀病變。2020年4月23日，鏡報、福克斯新聞等多家外媒報導多名新冠病毒感染者的腳趾上出現“紫瘢”(https://www.foxnews.com/health/doctors-research-covid-toes-theory-in-hopes-to-find-new-coronavirus-clue)，可能由病毒引起的大量炎癥或是血凝塊導致，如果能夠確認“紫瘢”是新冠病毒感染的早期癥狀，有助于發現無癥狀感染者。目前報道的新冠病毒感染相關肢端紫癜及凍瘡樣損害患者主要為年輕人，多數患者除皮膚癥狀外無其他不適，成為識別無癥狀感染者重要線索之一。Galvn Casas等[9]研究發現，肢端紅斑水腫伴水皰或膿皰(假凍瘡樣)型皮膚損害占新冠病毒感染相關皮膚損害的18.9%(71/375)，其中32.4%伴局部疼痛，29.6%伴瘙癢。Jia等[10]對46篇已發表的新冠病毒感染相關皮膚損害研究分析發現，凍瘡樣皮損占新冠病毒感染相關皮膚改變的40.1%(400/997)，是最常見的皮膚損害類型[10]。相關報道偏倚需要皮膚科醫師關注。

炎癥、嚴重的凝血異常及血管損害會誘發肢端缺血、壞死性皮損。回顧性研究報道新冠病毒感染重癥病例總死亡率約為61.5%[15]。北京協和醫院李太生醫師團隊研究了7例ICU重癥新冠肺炎患者肢端缺血表現，7例重癥伴肢端缺血性皮損患者中，5例死亡，死亡率71.4%，提示重癥患者伴有肢端缺血性皮損預后差[16]。足底青斑及水皰、手指及足趾發紺、皮膚大皰、干性壞疽等皮膚損害與重癥新冠肺炎相關，其中足底青斑及肢端青紫發生率為100.0%[16]。實驗室檢查提示：肢端缺血患者多伴有凝血功能基線改變，上述患者血D-二聚體均升高至正常上限20倍以上，同時伴纖維蛋白降解產物(FDP)升高、凝血酶原時間(PT)延長及血小板(PLT)減少[16]。臨床觀察新冠病毒感染者發現，青斑及皮膚壞死占新冠病毒感染相關皮膚損害的5.6%(21/375)[9]，與通過已發表文獻匯總得出的2.3%(23/997)存在一定差異[10]。

研究發現抗凝治療無法改善臨床結局，但可以為治療原發病爭取時間，延緩或阻滯疾病惡化速度[16]。

2.4 特殊類型皮膚損害 重癥新冠病毒感染患者免疫力下降可誘發其他病毒感染激活，Hedou等[5]報道了1例新冠肺炎患者氣管插管后誘發口腔單純皰疹病毒1型(HSV-1)活化。水痘-帶狀皰疹病毒激活可導致帶狀皰疹發病增加[9]。西班牙巴倫西亞大學醫院1例女性患者在確診新冠肺炎13天后出現雙足融合性、瘙癢性紅斑及黃色丘疹，予外用激素治療后無明顯緩解，最終皮損硬化形成瘙癢性斑塊[17]。有1例9歲唐氏綜合征伴全禿患者的報道，患者于發熱、咳嗽、腹瀉等急性癥狀3周后，出現舌炎、鱗屑性唇炎、下肢網狀青斑、眼瞼血管神經性水腫及蕁麻疹樣皮損，病程后期出現川崎病樣皮膚損害，包括紅斑及手足硬腫后手套、襪套樣皮膚剝脫等[18]。Verdoni等[19]在《柳葉刀》雜志發表文章指出，意大利貝加莫一所醫院新冠病毒感染導致的兒童川崎病發病例數為10例/月，典型皮膚表現包括非滲出性結膜炎、手足紅斑和/或硬腫及全身多形性皮疹，伴或不伴唇及口腔黏膜改變，少數新冠病毒感染相關的不完全川崎病患者可僅以上述一個至數個皮膚改變為唯一癥狀。新冠病毒感染相關口腔黏膜改變包括疼痛、脫落性牙齦炎、口腔潰瘍及水皰等[20]。

2.5 皮膚損害發生規律及持續時間 新冠病毒感染相關皮膚損害發生率為0.2%～20.5%不等[3,4]。為進一步提高醫務人員識別新冠病毒感染相關皮膚損害的能力及意識，以下就其發生規律及持續時間進行分析。

疫情暴發初期紅斑發疹樣皮損統計結果顯示，5例病例中皮損消失中位時間為48 h(24 h至6 d)[5]。2020年4月29日西班牙醫師通過對375例新冠病毒感染相關皮膚改變患者觀察指出，紅斑發疹樣皮損平均持續時間8.6 d；蕁麻疹樣皮損平均持續時間6.8 d[9]。

水痘樣皮損潛伏期(從全身癥狀出現到皮損出現)中位時間為3 d(-2～12 d)，多數皮損在發病初期消退，中位持續時間為8 d(范圍為4～15 d)[4,11]。Galvn Casas等[9]統計分析水皰型皮損的平均持續時間為10.4 d，其中14.7%作為首發癥狀出現。

瘀點、紫癜及凍瘡樣皮損多累及年輕人群，且可作為首發癥狀出現，成為識別無癥狀感染者的另一線索[5,14]。假凍瘡樣皮損平均持續時間12.7 d，7.0%(5/71)作為首發癥狀出現[9]。肢端缺血性皮損潛伏期中位時間19天(11～23 d)，提示病情惡化[16]。缺血壞死性皮膚損害對閉塞性血管疾病具有提示意義，伴該皮損COVID-19患者死亡率高達9.5%[9]。

18例新冠病毒感染伴皮損患者中，8例(44.4%)以皮膚表現作為首發癥狀就診，10例(55.6%)入院后出現皮疹[4]。以皮膚癥狀為唯一或首發表現的新冠病毒感染者需要臨床工作者格外關注。

3 新型冠狀病毒感染相關皮膚損害機制

目前尚無系統的新冠病毒感染相關皮膚損害機制研究報導。新冠病毒感染引起的組織損傷主要由宿主固有免疫介導[21,22]。病毒RNA可通過Toll樣受體(TLRs)、RIG-I受體(RLRs)和NOD樣受體(NLRs)三類細胞質模式識別受體，刺激干擾素表達，激活炎癥細胞，造成免疫應答失調，生成細胞因子[23]。I型干擾素、特異性抗體、TNF-α等在新冠病毒感染免疫應答中起重要作用[24]。武漢中南醫院研究表明，ICU重癥COVID-19患者外周血IL-2、IL-7、IL10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1A、TNFα均明顯升高，細胞因子風暴是患者病情惡化的重要原因之一[25]。

新冠病毒感染除誘發細胞因子風暴外，其病毒組分可作為變應原介導免疫及非免性疫炎癥過程，引起急、慢性血管反應性改變及組織損傷，導致皮膚損害發生。超敏反應及肥大細胞活化引起的感染性蕁麻疹等皮損為臨床常見疾病，全身免疫應答和皮膚代謝紊亂可直接或間接誘發加重紅斑發疹型及蕁麻疹型皮損[26,27]。病毒感染引起的皰疹型皮膚病變可由炎癥反應介導，產生水皰、水痘樣皮損，新冠病毒是否具有親表皮特性，有待進一步觀察研究。

新冠病毒感染后的炎癥因子風暴可誘發血管炎，造成彌散性血管內凝血(DIC)、抗磷脂抗體綜合征(APS)等出凝血及供血異常；缺血再灌注損傷、藥物相關高凝狀態等多種因素共同作用，可直接或間接引起以肢端為主的缺血和/或淤血表現，是青斑及皮膚壞死的主要原因[16]。凍瘡樣皮膚損害組織病理學檢查顯示全層苔蘚樣改變，血管及小汗腺周圍淋巴細胞浸潤，偶可見血細胞外滲，無血管內栓子形成[28]。Diotallevi等[29]研究初步證實凍瘡樣皮膚損害與初始新冠病毒感染引發的細胞免疫反應相關。Zengarini等[30]研究發現，新冠病毒感染相關紅斑型皮損組織病理學顯示真皮血管異常擴張，提示新冠病毒感染可影響小血管內皮細胞的相互作用。

4 結語

當前COVID-19仍無特效治療藥物，多數治療方案推薦抗病毒藥物、抗生素類藥物及中醫中藥等，同期未感染民眾自用藥物比例呈增長趨勢，導致疫情期間感染人群及健康人群藥疹發病率均有上升。藥疹、急性蕁麻疹、蕁麻疹性血管炎等皮膚損害成為目前皮膚科醫師鑒別診斷面臨的主要問題之一[26]。

Jimenez-Cauhe等[13]研究推測，由于早期重視程度不足，新冠病毒感染者出現皮膚損害的實際比例可能更高。當前國內防控日益穩定，各大醫院門診恢復正常，以皮膚改變為唯一或首發表現的新冠病毒感染者成為疫情防控隱患之一，提高醫務人員識別新冠病毒感染者皮膚損害的能力及意識至關重要。

正確識別新冠病毒感染患者非典型皮膚表現，是當前防控形勢下皮膚科醫師所應關注的重點。關注以皮膚損害為唯一或首發癥狀的感染患者，避免相關誤診、漏診是當前疫情防控下皮膚科醫師的重要職責。開展流行病學調查，加強新冠病毒感染相關皮膚損害的臨床表現和致病機理研究，為防控COVID-19提供科學數據。