成人朗格漢斯細胞組織細胞增生癥臨床特征分析

裴榮榮，張榮輝，孫玲

(鄭州大學第一附屬醫院 血液內科，河南 鄭州 450052)

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis，LCH)是一組病因未明的以朗格漢斯細胞異常增殖為主要特點的疾病，可發生于1個或多個組織或器官，臨床以單系統病灶發病多見，多見于骨骼系統。LCH發病率與年齡呈負相關，好發于兒童(約占70%)，隨年齡增長，發病率逐漸降低，各個年齡段均可發病[1]。因其臨床表現復雜多樣，且具高度異質性，故臨床易誤診。本研究旨在分析LCH的臨床表現、特征及預后，以增加對該病的認識，提高其診斷率及后續治療效果，改善預后。

1 研究對象與方法

回顧性分析2012年1月至2019年7月就診于鄭州大學第一附屬醫院的71例成人LCH患者的臨床資料，包括性別、年齡、病變部位、臨床分類、臨床表現、病理及免疫組化特征、治療情況、生存時間等。

2 結果

2.1 一般資料71例患者中男47例(66.2%)，女24例(33.8%)，男女比例為1.96∶1，發病年齡為14～74歲，中位發病年齡為30歲。病變部位共108處，具體分布情況如下：骨44例(40.7%)，皮膚20例(18.5%)，顱內(含垂體)15例(13.9%)，肺部10例(9.3%)，淋巴結9例(8.3%)，皮下軟組織7例(6.5%)，口腔2例(1.9%)，甲狀腺1例(0.9%)。

2.2 病變范圍及臨床表現根據影像學檢查、術中所見及術后病理檢查結果，單系統單病灶患者共47例，其中12例病灶侵及周圍組織或器官，且11例為骨骼病灶侵犯。單系統多病灶患者共14例，多系統多病灶患者共10例。所有患者中3例合并其他腫瘤，其中2例為甲狀腺乳頭狀癌，1例為非霍奇金淋巴瘤-ALK陰性間變大細胞淋巴瘤。臨床表現以骨痛最多見，為13例(18.3%)，其他包括：局部疼痛11例(15.5%)，頭痛和咳嗽各7例(9.9%)，發熱6例(8.6%)，煩渴、多飲、多尿、尿崩癥5例(7.0%)，皮下結節5例(7.0%)，皮疹4例(5.6%)，閉經3例(4.2%)，腫塊和呼吸困難各2例(2.8%)，聲音嘶啞、病理性骨折、納差并乏力、眼部腫脹、張口困難、肛周潰瘍均為1例(1.4%)。

2.3 病理結果、基因突變情況及免疫組化特征所有患者病理報告均證實為朗格漢斯細胞異常增殖，伴或不伴炎性纖維組織。2例(2.8%)患者檢出致癌基因BRAFV600E突變，其中1例為合并甲狀腺乳頭狀癌者。LCH免疫組化特征為：S-100(+)，CD1a(+)，CD207(+)，CK(+或-)Ki-67(+)，常見CD68(+)，偶見CD20(+)。

2.4 診治及轉歸中位確診時間約0.5個月，誤診率為14.1%(10/71)。治療上，20例患者單純接受手術治療，16例單純接受化療(藥物包括依托泊苷、環磷酰胺、甲氨蝶呤、沙利度胺、糖皮質激素等)，2例接受局部放療，15例接受聯合治療(4例為手術+放療，11例為手術+化療)，19例轉院或因各種原因未接受治療。隨訪2～93個月，中位隨訪時間為36個月，患者3年生存率為87.19%，5年生存率為79.01%。

3 討論

LCH起源于骨髓，可發生于1個或多個組織或器官，臨床表現多樣，可表現為無癥狀的單病灶受累，亦可表現為多器官多病灶的急進性致死性病變類型，其發病機制暫不清楚[2]。LCH的發病率與年齡呈負相關[3]，男女發病率約為2∶1[1]，本研究中男女發病率為1.96∶1，略低于既往報道。LCH的常見臨床表現為骨痛、局部腫脹、呼吸困難、咳嗽、病理性骨折、淋巴結腫大、皮疹、發熱等，部分患者無明顯臨床癥狀，導致診斷困難。本研究中誤診率為14.1%(10/71)，比既往報道(48.1%)[4]低，可能與近年來對該病的認識加強有關。本研究中以骨痛為首發癥狀者較多，與既往報道[5]一致。

根據病變范圍可將LCH分為單系統-LCH(SS-LCH)和多系統-LCH(MS-LCH)，多數SS-LCH預后較好，MS-LCH生存率顯著低于前者，且預后情況與發病部位有關[6]。LCH合并單系統多灶性骨病變很少致命，但可能復發并導致相關后遺癥[7]。本研究亦發現LCH易發生周圍侵犯，以骨骼病灶侵犯周圍多見。

朗格漢斯細胞(Langerhans cell，LC)是一種抗原提呈細胞，具有該類細胞典型的細胞結構和功能特點，Langerin(CD207)為其特異性標志物，CD1a為其經典標志物，其同時可表達CD45、S-100等。未分類的樹突細胞被認為是LC的前提，其亦可表達CD45、S-100和CD1a，但不同于LC的是，未分類的樹突細胞在電鏡下缺乏Birbeck顆粒[8]。近年來有研究顯示，CD207可以代表Birbeck顆粒，兩者具有相同的確診意義[9]。

LCH的診斷主要依靠病理及免疫組化檢查。本研究統計發現患者免疫組化特征為：S-100(+)，CD1a(+)，CD207(+)，CK(+或-)，Ki67(+)，常見CD68(+)，偶見CD20(+)，未發現合并腫瘤者出現特殊免疫表型異常。目前認為CD20是一種B細胞分化抗原，僅位于前B細胞和成熟B細胞，它在95%以上的B細胞性淋巴瘤中表達，而在造血干細胞、B細胞和其他正常組織中不表達，CD20(+)的LCH可能與B淋巴細胞有關，是否可用CD20單抗治療有待進一步研究。

大多數病例不伴遺傳學異常，特殊的分子異常可能與腫瘤發生有關[2]。近年來亦有該病與其他腫瘤伴隨發生的報道[10]。有報道稱LCH與腫瘤的發病有關，尤其是血液系統腫瘤，如惡性淋巴瘤、白血病等，惡性淋巴瘤以經典型霍奇金淋巴瘤為主，也可見小部分濾泡性淋巴瘤[11]。LCH可與血液系統腫瘤同時發生，亦可發生于腫瘤之前或之后，故當LCH患者伴有特殊分子學異常時，應考慮合并淋巴瘤的可能。據報道，LCH患者化療后繼發急性髓系白血病的概率為正常人的520～1 820倍[10]。本研究中亦出現3例繼發或伴發其他腫瘤的患者，其中2例為甲狀腺乳頭狀癌，1例為非霍奇金淋巴瘤-ALK陰性間變大細胞淋巴瘤，此3例患者至隨訪結束時均存活，將繼續隨訪。

部分LCH患者可檢出致癌基因BRAFV600E突變，有研究表明該基因突變可能與肺LCH(PLCH)存在一定程度的相關性[12]，除此之外可能還與高危特征、永久性損傷、短期化療反應差有關，也與可能導致永久性的、不可逆的器官損傷有關，如神經系統和垂體損傷及對長春堿和皮質類固醇聯合治療的耐藥[13]。對于嚴重和難治性BRAFV600E突變LCH患者，尤其是當該疾病危及生命時，應考慮使用威羅非尼(vemurafenib)進行治療，可有效改善患者預后[12]。此外，BRAF等位基因突變在外周血中的表達水平被認為是評估治療反應的標志，可能有助于指導治療[14-15]。本研究發現2例此基因突變，且其中1例為伴甲狀腺乳頭狀癌患者，該基因除可能與PLCH有關外，是否與甲狀腺腫瘤存在關系，需進一步研究。

成人LCH與兒童LCH治療方案基本一致，主要包括手術、化療、放療或各療法的聯合應用。對于可完全切除的單部位病灶患者，一般選用單純病灶刮除術，無需全身化療。但若病灶位于眶周、脊柱等特殊部位，手術治療易損傷神經，可局部注射糖皮質激素或采用小劑量放療[16-17]。有研究顯示，甲潑尼龍聯合長春新堿可作為多系統病變的一線治療方案[18]，除此之外報道的化療藥物還有阿糖胞苷、氯法拉濱、克拉屈濱、依托泊苷等[19]，目前治療方案尚無統一標準。另外，有報道指出，對于部分嚴重的頑固性LCH患者，可采用自體或異基因造血干細胞移植，后續可序貫進行高劑量放化療，患者可從中獲益[20]。

有報道稱成人LCH與兒童LCH患者的10年生存率相似，約為70%[21]。本研究未隨訪至10 a，不過患者生存率亦不低，接下來將繼續隨訪，觀察患者轉歸情況。

綜上所述，成人LCH男性發病多于女性，骨骼系統病變多見，臨床表現多樣，可繼發或伴發腫瘤，預后與發病部位有關，5年生存率較高。