腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)策略及相關(guān)技術(shù)研究進(jìn)展

屈洪彬，馬春曉

(河南大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)外科，河南 鄭州 450003)

腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤是指累及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)或語(yǔ)言區(qū)等皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的膠質(zhì)瘤[1]。腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除程度和神經(jīng)功能的保護(hù)與患者的生存期和生活質(zhì)量密切相關(guān)[2]。辨別好腫瘤的邊界是決定腫瘤切除程度的關(guān)鍵，明確毗鄰、受累或受侵犯的功能區(qū)皮層或皮層下組織是預(yù)防手術(shù)損傷造成術(shù)后神經(jīng)功能障礙的最有效方法。如何在確保神經(jīng)功能損傷最小化的同時(shí)提高手術(shù)切除程度是腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)面臨的巨大挑戰(zhàn)。隨著術(shù)前規(guī)劃、術(shù)中導(dǎo)航技術(shù)和功能區(qū)定位技術(shù)的發(fā)展及手術(shù)策略的轉(zhuǎn)變，功能區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)治療的預(yù)后也有了較大的改善。本文就腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 術(shù)前規(guī)劃

1.1 功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)

1.1.1基于任務(wù)的fMRI(task-based fMRI，tfMRI) 自Roy等[3]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)血管耦合現(xiàn)象，即皮質(zhì)功能區(qū)域血流量隨神經(jīng)功能激活而增加，同時(shí)耗氧量也隨之增加，隨后Ogawa等[4]提出了血氧水平依賴功能磁共振(blood oxygen level dependent fMRI，BOLD-fMRI)，即通過(guò)測(cè)量患者執(zhí)行特定任務(wù)時(shí)增加的BOLD信號(hào)進(jìn)行磁共振成像，來(lái)進(jìn)行腦功能區(qū)的定位。Tymowski等[5]的研究顯示，距離運(yùn)動(dòng)皮層fMRI活動(dòng)區(qū)域超過(guò)5 mm進(jìn)行手術(shù)切除，可大大降低術(shù)后神經(jīng)功能缺損風(fēng)險(xiǎn)。張愷等[6]研究顯示，通過(guò)術(shù)前BOLD-fMRI可以精準(zhǔn)規(guī)劃出語(yǔ)言功能區(qū)，對(duì)語(yǔ)言功能的保護(hù)意義重大。但受腫瘤影響，存在神經(jīng)血管解耦現(xiàn)象，這導(dǎo)致假陰性區(qū)域的出現(xiàn)，影響了fMRI的準(zhǔn)確性[7]。另外，對(duì)于小兒或活動(dòng)障礙者，由于無(wú)法準(zhǔn)確完成指令任務(wù)，無(wú)法得到準(zhǔn)確的fMRI影像，這也會(huì)影響術(shù)前tfMRI對(duì)功能區(qū)定位的可信度。盡管tfMRI存在諸多局限性，仍是無(wú)創(chuàng)性定位皮質(zhì)功能的發(fā)展方向。

1.1.2靜止?fàn)顟B(tài)fMRI(resting state fMRI，rs-fMRI) 人在休息時(shí)，初級(jí)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域仍存在自發(fā)性功能連接，即靜止?fàn)顟B(tài)功能連接(restingstate functional connectivity，rsFC)[8]。Biswal等[9]研究發(fā)現(xiàn)，這種大腦功能連接與血液氧合或血流波動(dòng)引起的低頻波動(dòng)有關(guān)。rs-fMRI通過(guò)在患者靜止時(shí)評(píng)估BOLD信號(hào)的低頻波動(dòng)以計(jì)算rsFC，進(jìn)而評(píng)估功能連接區(qū)域的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)。Cochereau等[10]通過(guò)直接皮層下電刺激(direct subcortical stimulation，DsCS)驗(yàn)證了rsFC與靜止?fàn)顟B(tài)網(wǎng)絡(luò)的功能相關(guān)性，證實(shí)了rs-fMRI在確定感覺(jué)運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)功能結(jié)構(gòu)方面具有巨大潛力。另外，rs-fMRI不需要患者特殊配合，可在睡眠或麻醉狀態(tài)下進(jìn)行，為小兒患者等提供了進(jìn)行功能區(qū)定位的可能[11]。但是，目前該技術(shù)仍處于試驗(yàn)階段，有待進(jìn)一步研究。

1.2 彌散張力成像(diffusion tensor imaging，DTI)DTI利用神經(jīng)纖維內(nèi)水分子彌散運(yùn)動(dòng)的各向異性特征，使大腦中重要的白質(zhì)區(qū)可視化，來(lái)提供神經(jīng)系統(tǒng)連接性數(shù)據(jù)，指導(dǎo)神經(jīng)外科醫(yī)生制定手術(shù)方案。一項(xiàng)關(guān)于58名受試者的前瞻性隊(duì)列研究，通過(guò)DsCS證實(shí)了DTI與錐體束映射的高度一致性。DTI的敏感性和特異性分別為92.6%和93.2%[12]。但是，研究發(fā)現(xiàn)，在存在交叉纖維的情況下，DTI無(wú)法解決每個(gè)體素限制的多種纖維方向性而失準(zhǔn)，甚至出現(xiàn)誤導(dǎo)信息[13]。盡管利用高階模型的高角分辨率擴(kuò)散加權(quán)成像(high angular resolution diffusion-weighted imaging，HARDI)可以產(chǎn)生更準(zhǔn)確的纖維取向，但尚未廣泛應(yīng)用于對(duì)術(shù)前手術(shù)方案的指導(dǎo)[14]。

1.3 導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激(navigated transcranial magnetic stimulation，nTMS)nTMS技術(shù)指在導(dǎo)航系統(tǒng)的輔助下，通過(guò)精確磁刺激誘發(fā)神經(jīng)元的興奮或擾亂神經(jīng)元的正常電生理活動(dòng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦皮質(zhì)的點(diǎn)刺激，進(jìn)行功能區(qū)定位[15]。一項(xiàng)對(duì)于35例術(shù)前應(yīng)用nTMS進(jìn)行功能定位的研究顯示，nTMS對(duì)語(yǔ)言功能的特異性為66.7%，陰性預(yù)測(cè)值為74.1%，且nTMS運(yùn)動(dòng)圖譜與功能定位金標(biāo)準(zhǔn)的DsCS結(jié)果一致[16]。最近的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了術(shù)前使用nTMS運(yùn)動(dòng)圖不僅可減少術(shù)后永久性運(yùn)動(dòng)缺陷的發(fā)生，還可提高腫瘤總切除率[17]。盡管關(guān)于nTMS的研究取得了可喜的成果，但仍有如nTMS可能誘發(fā)癲癇發(fā)作等相關(guān)并發(fā)癥的報(bào)道，因此需進(jìn)一步研究[16]。

1.4 影像融合技術(shù)隨著神經(jīng)導(dǎo)航的不斷發(fā)展，單一影像導(dǎo)航技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)逐漸顯現(xiàn)，影像融合技術(shù)通過(guò)綜合多方面影像信息而備受關(guān)注。Panigrahi等[18]在61例島狀神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者術(shù)前使用fMRI和DTI輔助制定手術(shù)計(jì)劃，取得了較好的手術(shù)切除和神經(jīng)功能保護(hù)效果。影像融合技術(shù)應(yīng)用于立體定向活檢中可有效提高穿刺活檢的成功率，降低并發(fā)癥發(fā)生率[19]。隨著影像融合技術(shù)與術(shù)中MRI(intraoperative MRI，iMRI)導(dǎo)航聯(lián)合研究的開展，有望實(shí)現(xiàn)功能區(qū)膠質(zhì)瘤術(shù)中實(shí)時(shí)功能導(dǎo)航。

1.5 3D打印技術(shù)3D打印技術(shù)指將CT或MRI等影像資料通過(guò)計(jì)算機(jī)3D建模并轉(zhuǎn)換為實(shí)物的技術(shù)。隨著諸多輔助定位膠質(zhì)瘤邊界及功能區(qū)技術(shù)的不斷完善，膠質(zhì)瘤的3D打印實(shí)體模型逐漸發(fā)展起來(lái)[20]。盡管3D打印技術(shù)在膠質(zhì)瘤領(lǐng)域仍處于研究階段，但其在功能區(qū)膠質(zhì)瘤患者術(shù)前宣教及術(shù)中應(yīng)用方面均展現(xiàn)出巨大潛力[21]。

2 術(shù)中輔助技術(shù)

2.1 iMRIiMRI即通過(guò)術(shù)中不斷更新MRI圖像以實(shí)時(shí)顯示腫瘤切除進(jìn)度，優(yōu)化手術(shù)方法，提高腫瘤切除率。有研究顯示，iMRI可在不增加神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的同時(shí)提高膠質(zhì)瘤的全切率，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期及總體生存期[22]。但是，由于iMRI操作繁雜、耗時(shí)，增加了手術(shù)總時(shí)長(zhǎng)，不過(guò)Ahmadi等[23]研究顯示，盡管iMRI的應(yīng)用延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間，但其并未提高感染發(fā)生率。總體而言，iMRI的優(yōu)勢(shì)大于其自身的缺點(diǎn)，目前真正限制iMRI在臨床推廣普及的因素在于其設(shè)備昂貴且需配備專業(yè)技術(shù)人員等。

2.2 術(shù)中fMRI(intraoperative fMRI，ifMRI)

2.2.1術(shù)中tfMRI(intraoperative tfMRI，itfMRI) itfMRI技術(shù)即fMRI與iMRI技術(shù)的結(jié)合，在清醒麻醉下于術(shù)中獲取感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及語(yǔ)言皮層的激活區(qū)。Rigolo等[24]回顧性分析18例因DsCS存在問(wèn)題或無(wú)法獲得其結(jié)果而借助itfMRI完成手術(shù)的患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)其術(shù)后神經(jīng)功能缺陷發(fā)生率與完成DsCS的患者比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明itfMRI可作為DsCS的備用替代。但itfMRI數(shù)據(jù)的獲取不僅耗時(shí)耗力，還需專業(yè)設(shè)備，限制了該技術(shù)的發(fā)展和普及。

2.2.2術(shù)中靜息狀態(tài)fMRI(intraoperative resting state fMRI，irs-fMRI) irs-fMRI即將rs-fMRI與iMRI結(jié)合以在術(shù)中獲得更精確的神經(jīng)功能信息。由于在睡眠和麻醉下rsFC仍然存在，irs-fMRI的數(shù)據(jù)獲取不需要患者主動(dòng)參與，因此irs-fMRI較itfMRI操作更方便。Roder等[25]通過(guò)對(duì)12例irs-fMRI輔助中央?yún)^(qū)域和鄰近中央?yún)^(qū)域病變切除患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)irs-fMRI可用于預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。但由于目前irs-fMRI數(shù)據(jù)處理復(fù)雜且耗時(shí)，無(wú)法立即獲得術(shù)中掃描結(jié)果，失去了在術(shù)中進(jìn)行手術(shù)方案指導(dǎo)的意義。

2.3 功能超聲(functional ultrasound，F(xiàn)US)FUS是一種通過(guò)提高多普勒成像靈敏度來(lái)測(cè)量微小血管中的血容量，進(jìn)而對(duì)全腦血容量瞬時(shí)變化進(jìn)行成像，再利用神經(jīng)血管偶聯(lián)原理識(shí)別腦激活區(qū)域的方法[26]。Imbault等[27]的研究顯示，在清醒和麻醉患者中，F(xiàn)US可以識(shí)別、標(biāo)測(cè)和區(qū)分在任務(wù)誘發(fā)的皮質(zhì)反應(yīng)過(guò)程中溝深范圍內(nèi)的大腦激活區(qū)域。隨著微氣泡造影劑、高分辨率超聲等技術(shù)的發(fā)展，F(xiàn)US對(duì)血管內(nèi)血容量的測(cè)量能力顯著提高，但其在膠質(zhì)瘤手術(shù)中的應(yīng)用仍處于臨床研究階段。

2.4 術(shù)中喚醒聯(lián)合神經(jīng)電生理技術(shù)術(shù)中喚醒聯(lián)合神經(jīng)電生理是指在術(shù)中某一階段使患者保持清醒以配合術(shù)者完成語(yǔ)言和動(dòng)作指令等，并通過(guò)電生理技術(shù)進(jìn)行語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)等功能缺損的監(jiān)測(cè)，從而指導(dǎo)腫瘤切除深度，以降低術(shù)后神經(jīng)功能損傷的發(fā)生率和損傷程度。張?chǎng)蔚萚28]報(bào)道了56例術(shù)中喚醒配合神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)輔助切除運(yùn)動(dòng)區(qū)膠質(zhì)瘤的案例，結(jié)果顯示僅有4例患者出現(xiàn)新發(fā)神經(jīng)功能障礙，腫瘤全切除率達(dá)51.8%。有研究顯示盡管部分患者術(shù)中監(jiān)測(cè)到神經(jīng)功能損害，但多數(shù)患者屬于短暫性神經(jīng)功能損傷，通過(guò)后期功能鍛煉可基本恢復(fù)，永久性神經(jīng)功能損傷的發(fā)生率較低[29]。喚醒麻醉對(duì)麻醉醫(yī)生有較高的要求，且在挑選患者時(shí)需考慮到其心理成熟度，并不適用于所有患者。另外，術(shù)中電刺激可能誘發(fā)癲癇等問(wèn)題亦有待進(jìn)一步解決。

3 手術(shù)策略

3.1 聯(lián)合導(dǎo)航手術(shù)隨著多模態(tài)fMRI、FUS、術(shù)中喚醒及神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)等技術(shù)的不斷發(fā)展，單一輔助技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)逐漸明確，多技術(shù)聯(lián)合輔助手術(shù)通過(guò)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，展現(xiàn)出強(qiáng)大的生命力。丁宛海等[30]通過(guò)多技術(shù)聯(lián)合輔助手術(shù)治療45例大腦運(yùn)動(dòng)區(qū)膠質(zhì)瘤患者，術(shù)后有效降低了肌力下降的發(fā)生率。康劍等[31]發(fā)現(xiàn)在丘腦膠質(zhì)瘤手術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用多技術(shù)不僅可提高手術(shù)切除程度，且對(duì)患者卡氏評(píng)分的影響較小。目前，關(guān)于多技術(shù)聯(lián)合輔助手術(shù)方案的研究日漸增多，有望成為功能區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)未來(lái)的發(fā)展方向。

3.2 激光間質(zhì)熱療(laser interstitial thermal therapy，LITT)LITT是一種針對(duì)腦腫瘤和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的微創(chuàng)治療方式，其利用放置在腫瘤中的高功率激光，激發(fā)和釋放熱能，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞破裂和凝固壞死。但是，由于既往無(wú)法精確監(jiān)測(cè)和控制熱損傷，限制了LITT在腦腫瘤中的進(jìn)一步應(yīng)用。隨著近年來(lái)激光技術(shù)和MRI熱成像技術(shù)的進(jìn)步，LITT在腦腫瘤治療中的價(jià)值再次受到重視。Hafez等[32]成功利用LITT分期手術(shù)治療了1例68歲的左半球占優(yōu)勢(shì)的島狀病變患者，證明了LITT治療功能區(qū)膠質(zhì)瘤的可行性。Shah等[33]的研究顯示，91例患者共接受了100次LITT手術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率僅為4%。在治療深部腫瘤時(shí)，LITT的細(xì)微偏差都可能導(dǎo)致皮質(zhì)脊髓束熱損傷，造成術(shù)后運(yùn)動(dòng)功能障礙[34]。盡管受激光探針設(shè)計(jì)、監(jiān)測(cè)和成像局限性的限制，LITT仍有望成為那些難以通過(guò)手術(shù)切除病變、不是手術(shù)候選者或其他標(biāo)準(zhǔn)治療方法均無(wú)效的患者的更安全的替代治療方法[35]。

3.3 多階段手術(shù)多階段手術(shù)是針對(duì)侵犯重要功能區(qū)的WHO Ⅱ級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的新型手術(shù)方式，其在膠質(zhì)瘤切除不完全的情況下，通過(guò)腦重組來(lái)實(shí)現(xiàn)功能保留，并在再生不良前進(jìn)行第2次手術(shù)[36]，目的在于優(yōu)化切除質(zhì)量并使后遺癥風(fēng)險(xiǎn)最小化。Martino等[37]通過(guò)對(duì)19例復(fù)發(fā)WHO Ⅱ級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者再次手術(shù)進(jìn)一步證實(shí)，隨著腫瘤復(fù)發(fā)增長(zhǎng)及功能皮質(zhì)的重組，原本無(wú)法一次手術(shù)切除的腫瘤，可再次手術(shù)以擴(kuò)大切除范圍，且不影響患者生活質(zhì)量。有研究將該方式與化療結(jié)合，在術(shù)前或再次手術(shù)前進(jìn)行化療，誘導(dǎo)腫瘤縮小并促進(jìn)功能再分配，以在保護(hù)功能的前提下提高手術(shù)切除范圍[38-39]。Ferracci等[40]研究發(fā)現(xiàn)，彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為非經(jīng)典復(fù)發(fā)模式，其會(huì)超出傳統(tǒng)的慢性和局部腫瘤再生長(zhǎng)，為二次手術(shù)帶來(lái)困難。盡管多階段手術(shù)概念尚不完善，但仍為部分功能區(qū)膠質(zhì)瘤患者治療方案的制定提供了新思路。

4 展望

隨著新型手術(shù)輔助技術(shù)的發(fā)展和對(duì)神經(jīng)連接體及腦功能網(wǎng)絡(luò)認(rèn)識(shí)的加深，腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤的治療方案出現(xiàn)了更多的選擇和策略。目前，多模態(tài)功能神經(jīng)導(dǎo)航、FUS、術(shù)中喚醒聯(lián)合神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)及3D打印技術(shù)等逐漸應(yīng)用于臨床，單一技術(shù)的缺點(diǎn)逐漸顯現(xiàn)，關(guān)于多技術(shù)聯(lián)合輔助手術(shù)的研究逐漸增多，并有望成為新的發(fā)展方向。激光間質(zhì)熱療再度興起，為部分功能區(qū)膠質(zhì)瘤患者提供了新的非開放手術(shù)方案。多階段手術(shù)概念的提出，為難以一次切凈的功能區(qū)膠質(zhì)瘤患者的手術(shù)治療提供了新策略。隨著功能區(qū)膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)手術(shù)治療理念的提出，相關(guān)研究逐漸增多，目標(biāo)為達(dá)到腫瘤切除最大化和功能保護(hù)的雙贏效果。