妊娠期玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子藥物的安全性研究進展

鐘彥彥 黃淑馨 張海峰

1. 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院眼科，廣東廣州 510282；2. 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院眼科，廣東廣州 510150

臨床實踐中，妊娠期合并視網(wǎng)膜疾病的患者并不少見；常見的有增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）、脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）以及黃斑水腫（macular edema，ME）等。眼科醫(yī)師對于這些疾病有很多治療方法，但是當發(fā)現(xiàn)患者處于妊娠狀態(tài)時，通常會有諸多顧忌。對這類患者，不管是藥物治療還是手術(shù)治療，醫(yī)生均很難做出臨床決策。眼科醫(yī)師對妊娠期視網(wǎng)膜疾病治療趨于保守，恐產(chǎn)生難以估量的后果，對患者視功能帶來極大損害；部分患者視網(wǎng)膜疾病急劇加重，甚至需要提前終止妊娠，給孕婦及胎兒帶來很大傷害。當前視網(wǎng)膜疾病治療處于抗血管內(nèi)皮生長因子（anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF）時代，因此評估妊娠期玻璃體腔注射抗VEGF 藥物的安全性具有十分重要的意義。

1 目前的困境

妊娠是母體孕育胎兒的過程。在整個過程中，胎兒處于發(fā)育關(guān)鍵時期，任何疏忽都有可能對胎兒及母體產(chǎn)生難以估計的影響，因此必須高度重視妊娠期藥物使用的安全性。目前幾乎所有抗VEGF藥物均將妊娠作為使用的禁忌證。以妊娠期女性作為試驗對象，不僅在倫理上存在巨大的壓力，而且還有很大的法律風(fēng)險。國內(nèi)所用抗VEGF 藥物，如雷珠單抗、康柏西普及阿柏西普等，均無妊娠期使用的相關(guān)研究。

針對妊娠期女性用藥的安全性，美國食品和藥品監(jiān)督管理局將抗VEGF藥物列為C類藥物監(jiān)管[1]。動物實驗發(fā)現(xiàn)該類藥物對胚胎發(fā)育有害；臨床中由于藥物較少在孕婦中應(yīng)用，對妊娠期孕婦及胎兒是否有害，尚無確切結(jié)論。妊娠期使用此類藥物必須反復(fù)斟酌，謹慎使用。

2 抗VEGF藥物在妊娠期的偶然使用

2010 年Wu 等[2]報 道 了 一 例25 歲 女 性，因高度近視CNV，行抗VEGF 治療，雙眼玻璃體腔注射貝伐單抗（intravitreal injection of bevacizumab，IVB）；6 周后左眼再次IVB。患者3 周后發(fā)現(xiàn)妊娠試驗陽性，確認已妊娠5 周。隨訪發(fā)現(xiàn)患者眼部病情在孕期保持穩(wěn)定，并正常分娩；隨訪1 年，未發(fā)現(xiàn)有嬰兒發(fā)育異常。盡管孕早期偶然使用IVB，孕婦及胎兒均未發(fā)現(xiàn)明顯副作用，但作者認為妊娠患者行抗VEGF 治療必須十分謹慎。

2014 年Sullivan 等[3]報道了4 例CNV 及PDR的患者，無意中在妊娠早期接受IVB：其中3 例正常分娩，短期內(nèi)未觀察到嬰兒的發(fā)育異常；另外1 例因重度子癇在孕29 周緊急行剖宮產(chǎn)，但后續(xù)未觀察到嬰兒顯著發(fā)育異常。作者強調(diào)目前數(shù)據(jù)有限，既無法肯定IVB 對孕婦安全，也不能認為有害；但說明書顯然禁止在妊娠期使用該類藥物。

2015 年Silvio 等[4]回顧性分析一例意外在孕早期使用IVB 的患者。一位37 歲的1 型糖尿病患者，已行雙眼視網(wǎng)膜光凝，因PDR 及持續(xù)性ME 就診。患者分別行雙眼IVB。在第二次注射后，患者發(fā)現(xiàn)妊娠試驗陽性。依據(jù)末次月經(jīng)及超聲檢查推算，第一次注射在排卵前5 日；第二次注射在妊娠4 周。其嚴密觀察整個孕期，用超聲監(jiān)測胎兒發(fā)育，未發(fā)現(xiàn)異常。患者選擇剖宮產(chǎn)，隨訪兩年，嬰兒發(fā)育正常，其認為在妊娠期接受抗VEGF 治療，目前還沒有對孕婦及胎兒有害的證據(jù)，但是仍然建議盡量避免在妊娠期使用抗VEGF 藥物。

2016 年Sarmad 等[5]報道了一例患者因PDR及ME，無意中在妊娠早期行玻璃體腔注射雷珠單 抗 注 射 液（intravitreal injection of ranibizumab，IVR），患者正常分娩，嬰兒發(fā)育正常。

根據(jù)上述病例報道，無意中在妊娠早期行玻璃體腔注射抗VEGF 藥物，并未發(fā)現(xiàn)藥物對于妊娠期母體及胎兒的不良影響。

3 抗VEGF藥物在妊娠期的應(yīng)用

Tarantola 等[6]在2010 年報道了4 例孕婦，因CNV 在孕期接受了多次的IVB，平均（2.6±2.3）次，孕婦均平穩(wěn)渡過妊娠期，并分娩健康嬰兒。研究發(fā)現(xiàn)妊娠期IVB 對孕婦及胎兒是安全的，但同時作者也認為臨床數(shù)據(jù)有限，需要總結(jié)更多病例并隨訪更長時間，但并未詳細闡述在妊娠期反復(fù)IVB 的原因與根據(jù)。

2015 年Jouve 等[7]報道，一位妊娠7 個月的患者因CNV 短期內(nèi)左眼視力急劇下降，經(jīng)醫(yī)生和患者慎重考慮，行左眼IVR，患者視力改善，并生育健康嬰兒，其強調(diào)妊娠期只有在十分必要的情況下，才謹慎選擇抗VEGF 治療，并建議避免在妊娠早期治療。

綜上，妊娠期因眼部病情需要，經(jīng)慎重考慮，玻璃體腔注射抗VEGF 藥物，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，盡管如此，多數(shù)仍強調(diào)只能在病情十分需要的情況下，謹慎選擇使用抗VEGF 治療。

4 抗VEGF藥物的臨床不良事件

事實上并非所有接受抗VEGF 治療的妊娠患者都有良好結(jié)局。2019 年Akkaya 等[8]報道一例24 歲患者，因1 型糖尿病及ME，無意中在妊娠4 周行IVR，6d 后流產(chǎn)。患者除糖尿病外，并無流產(chǎn)的高危因素，也無不良孕產(chǎn)史。作者認為在妊娠早期，IVR 可能導(dǎo)致流產(chǎn)，因此不能僅依賴患者提供的病史作為是否妊娠的依據(jù)，而必須進行妊娠試驗。其還推測，對孕婦來說，在所有的抗VEGF 藥物中雷珠單抗可能是最安全的，因為IVR 之后，雷珠單抗在血液中短暫出現(xiàn)，對血液循環(huán)中VEGF 的影響最低；而IVB 持續(xù)降低血液中VEGF 濃度1 個月。

雖然沒有更多的臨床報道顯示妊娠期抗VEGF治療對孕婦及胎兒的危害，但是由于胎兒發(fā)育及妊娠的復(fù)雜性，妊娠期玻璃體腔注射抗VEGF 藥物仍然不是臨床的可靠選擇。

研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射抗VEGF 藥物后，血液中可以檢測到藥物，并且出現(xiàn)短期VEGF 下調(diào)[9-10]。VEGF 對于胎兒心、肺及腦等重要臟器的發(fā)育均有十分重要的作用。雖然存在胎盤屏障，但研究發(fā)現(xiàn)其作用非常有限，很多的微生物和藥物均可通過胎盤，從而對胎兒發(fā)育產(chǎn)生難以估量的影響[11]。胎盤的通透性與細胞近似。既往研究發(fā)現(xiàn)，母體的部分抗體可以通過胎盤進入胎兒血液循環(huán)系統(tǒng)，從而對胎兒產(chǎn)生被動免疫防御[12]。雖然尚無相關(guān)研究數(shù)據(jù)，但抗VEGF 藥物多為多肽或合成蛋白質(zhì)，很可能通過胎盤進入胎兒血液循環(huán)。

由于臨床數(shù)據(jù)有限，嬰兒發(fā)育追蹤隨訪時間較短，僅依靠這些病例報道，無法準確判斷抗VEGF 藥物對孕婦及胎兒的安全性[13]，因此需要動物實驗。

5 動物實驗發(fā)現(xiàn)IVB抑制胎鼠發(fā)育

動物實驗發(fā)現(xiàn)，在Wistar 大鼠孕早期，IVB 降低胎鼠及胎盤的質(zhì)量；在孕中期注射不僅降低胎盤質(zhì)量，而且縮短胎鼠頭臀長度[14]；但在孕后期注射，未發(fā)現(xiàn)顯著異常。不僅如此，Wistar 大鼠孕早期及中期接受IVB 還可引起胎鼠腹裂及顱裂等畸形[15]。大鼠妊娠期IVB 具有較高風(fēng)險；但在妊娠后期接受IVB 相對比較安全。

動物實驗與臨床報道結(jié)果并不完全一致。目前可以肯定的是IVB 對胎鼠有害，抑制胎鼠正常發(fā)育，并可能導(dǎo)致少見的先天性畸形；在大鼠妊娠后期IVB 暫未發(fā)現(xiàn)明確不良反應(yīng)。

6 妊娠的高凝狀態(tài)與抗VEGF治療的風(fēng)險

正常妊娠中，孕婦的血液處于高凝狀態(tài)，并且隨著孕周的增加而血凝加快[16]。在正常妊娠后期，凝血功能檢測是必須的。一般在生理性高凝狀態(tài)下，纖維蛋白可在子宮壁、胎盤組織及動脈內(nèi)膜黏附，不僅有利于保持胎盤的完整，而且也有利于產(chǎn)后止血[17]。但是高凝也會有極其嚴重的后果，在某些因素作用下，會導(dǎo)致凝血物質(zhì)過度消耗，繼發(fā)凝血障礙，導(dǎo)致嚴重出血[18-19]。因此對于異常的高凝狀態(tài)，需要積極觀察并及時處理。

研究表明，在某些惡性腫瘤的化療中，全身使用抗VEGF 藥物，會導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞凋亡及血栓形成[20-21]。盡管玻璃體腔單次注射抗VEGF 藥物一般不會導(dǎo)致血栓形成，但深入研究也有新的發(fā)現(xiàn)。玻璃體腔注射阿伯西普及貝伐單抗后，抗VEGF 藥物在循環(huán)系統(tǒng)中緩慢清除，血漿中VEGF濃度持續(xù)降低，這些與血栓形成可能相關(guān)[22-23]。因此對于近期卒中或者多次卒中的患者，及處于高凝狀態(tài)的患者，必須更加謹慎選擇使用抗VEGF 治療[24]。從凝血與血栓形成的角度，在妊娠后期使用抗VEGF治療必須十分謹慎。

7 結(jié)論

盡管動物實驗發(fā)現(xiàn)妊娠期玻璃體腔注射抗VEGF 藥物存在風(fēng)險，但結(jié)合有限的臨床病例報道，妊娠期玻璃體腔注射抗VEGF 藥物的安全性仍不能確定；嚴格按照說明書使用，是最好的選擇。無意中在妊娠期玻璃體腔注射抗VEGF 藥物多數(shù)情況下不會導(dǎo)致嚴重后果，但需要嚴密隨訪，并如實告知患者該藥物的潛在危害。目前仍不建議在妊娠期玻璃體腔注射抗VEGF 藥物。