白細胞介素與干眼病的研究進展

陳麗娟 陳子揚 陳 勝▲

1. 福建中醫藥大學，福建福州 350122；2. 福建中醫藥大學附屬第二人民醫院眼科，福建福州 350003

TFOS DEWS Ⅱ重新定義了干眼病（dry eye disease，DED）的概念，即DED 是眼表的一種多因子疾病，特征是淚膜穩態的喪失并伴有眼表癥狀，其病因包括淚膜不穩定、淚液高滲性、眼表炎癥與損傷和神經感覺異常。干眼病患者的眼表炎癥反應在疾病發生發展中發揮著重要作用。白細胞介素（interleukin，IL）是多種炎癥免疫反應的核心因子，其與干眼病的發病密切相關。

1 IL概述

IL 是由多種免疫細胞如單核細胞、T 細胞、淋巴細胞等合成與分泌。由于免疫活性細胞受刺激物質的不同，產生的IL 種類也有所不同。如巨噬細胞可產生IL-1、IL-8、IL-12，Th 細胞可產生IL-2，CD4+T 淋 巴細 胞可 以分 泌IL-17 等。 不同IL 發揮著不同功能，如IL-1、IL-2、IL-7 等可促進免疫細胞的免疫反應；IL-3、IL-4、IL-9 等則促進免疫細胞的自分泌和旁分泌作用；不同濃度的IL-1、IL-10 等可正相或負相調節免疫反應。IL 在自身免疫性疾病、慢性退行性病變、腫瘤等疾病中均發揮著重要的調節作用。

2 IL在干眼病發病中的作用

研究表明，干眼病與眼表炎癥因子之間存在密切的相關性[1-4]。如IL-1 可以促進細胞外金屬基質酶在角膜等組織中的表達，促進眼表炎癥細胞之間的遷移破壞正常的角膜屏障及淚膜穩定；IL-6 作為重要的T 細胞和B 細胞功能調節因子，能夠刺激多種細胞產生細胞趨化因子協同炎癥反應；IL-8、IL-12 可介導并促進中性粒細胞的趨化作用，釋放炎癥介質，加重眼表炎癥；IL-17 破壞角膜上皮屏障功能，促進趨化因子的釋放，參與機體的炎癥反應。另外，還有IL-2、IL-5、IL-10、IL-13、IL-33 等均在干眼眼表病理改變中發揮重要的調節作用。IL 之間可通過不同途徑互相影響，如IL-1、IL-12、IL-8、IL-18均可誘導IL-6 表達，進而加重炎癥反應。干眼病的不同病因可影響IL 水平，促進干眼病的發生、發展。

2.1 激素水平

干眼病與全身激素水平密切相關[5-6]，其中性激素水平影響較大。黎暢等[7]通過建立觀察去卵巢小鼠模型，發現雙側去卵巢小鼠的淚腺中IL-1β和IL-6 表達增加，導致淚液生成減少、角膜熒光素染色陽性。Li 等[8]則運用治療良性前列腺增生藥物非那司提誘導雄激素缺乏干眼病模型，發現干眼模型的炎癥反應和抗炎反應平衡失調，淚腺中的IL-1β、IL-6、IL-4、IL-10 表達顯著增高。

2.2 生活環境

生活環境因素對眼表環境穩態有重要影響。例如，無菌環境中敲除CD25 基因自發性干燥綜合征小鼠的角膜屏障功能損害較正常環境小鼠更嚴重，其角膜上皮中IL-12 表達增加，考慮與無菌小鼠表面缺乏共生菌群有關[9]。Vitoux 等[10]實驗發現，暴露于0.1mg/L 甲醛環境下，體外干眼病模型可檢測到IL-6 和CXCL8/IL-8 基因表達增加。眼表處于高滲透壓環境下時，角膜上皮中氧化的線粒體DNA激活Caspase-1，并進一步導致淚腺中IL-18 大量表達，使內皮細胞上的IL-6 及黏附分子水平升高[11]。

2.3 局部藥物副作用

長期使用含防腐劑的眼藥液可誘發患者干眼。Warcoin 等[12]發現在苯扎溴銨存在情況下，結膜衍生細胞系僅IL-6 表達增加。但合并有高滲刺激下，IL-8 等其他炎癥因子表達也增高。另有研究發現，無防腐劑的0.005% 拉坦前列素可增加結膜中IL-17A 的釋放，降低IL-13 的表達，同時促進眼表炎癥反應引起干眼樣眼表損傷[13]。

2.4 其他疾病

全身疾病可影響干眼的嚴重程度。有研究發現，甲狀腺相關眼病患者淚液中IL-6、IL-8、IL-17的表達較正常人升高[14]。大鼠模型提示，抑郁鼠的淚液生成減少，而且淚液中IL-1β 等炎癥水平升高[15]。同樣，抑郁癥患者發生嚴重干眼病癥時，淚液中的IL-6、IL-7 水平均較健康者升高[16]。糖尿病性干眼患者淚液中的血清IL-1β 高于非糖尿病性干眼患者以及糖尿病患者[8]。

3 干眼的現代醫學治療對IL的影響

干眼病眼表與炎癥的關系越來越受重視，因此，臨床中治療干眼病時，減少炎癥因子成為一大熱點。現代醫學治療包括了局部用藥與全身用藥、器械物理療法等。

在干眼病治療中，局部運用激素類藥物需要權衡利弊，雖然其可以調節炎癥反應，減少眼表損害，但過量使用激素有可能導致損傷角膜的上皮愈合遲緩。研究表明，低劑量（0.001%）氫化可的松和氟米龍均可降低淚液中IL 水平。其中，氫化可的松不通過角膜屏障，因此不會增加不良反應的發生[17-18]。

另外，有研究發現其他系統疾病所使用的藥物，可干預IL 表達緩解干眼病。Jin-Sil 等[19]研究表明，一種胃黏膜保護劑量——瑞巴派特可以抑制小鼠脾CD4+細胞、Th17 細胞產生IL-6、IL-7，進而改善干燥綜合征小鼠眼干不適等癥狀。抗艾滋病藥物齊多夫定（AZT）在高滲條件下能降低核因子kappa B（NF-κB）和IL-6 水平，增加超氧化物歧化酶1（SOD1）的產生，進而降低ROS的產生，提高細胞活力，抑制人角膜上皮細胞（HCEC）的炎癥反應[20]。

使用不同血液制品和干細胞移植，常見的血液制劑包括自體或同種異體血清滴劑、臍帶血清和血小板衍生的血漿產品等，干細胞主要為間充質干細胞，在DED的治療中均取得了顯著進展。談旭華等[21]通過含臍帶血清滴眼液在嚴重干眼病治療中發現IL-6 表達顯著降低，角膜熒光素鈉染色評分改善，延長了淚膜破裂時間，促進眼表的修復。共同培養人骨髓間充質干細胞（HBMSCs）和巨噬細胞通過調節細胞因子表現出的免疫調節作用，HBMSC+ 巨噬細胞處理成人角膜上皮細胞的條件培養基顯示出IL-1α 和IL-1β 表達水平顯著降低，IL-1 受體拮抗劑（IL-1RA）高表達[22]。Sendon-Lago 等[23]發現，人宮頸干細胞能夠顯著改善硫酸阿托品誘導的干眼癥家兔角膜上皮的再生，角膜中促炎癥因子IL-6 等細胞因子降低。

4 干眼病的中醫中藥治療對IL的調節

4.1 中藥成分

通過去勢的方法建立雄兔干眼病模型，運用密蒙花總黃酮能減輕角膜損傷，提高淚膜破裂時間，增加淚液分泌量，角膜的IL-6、IL-17 表達下調，抑制炎癥反應[24]。Abengózar-Vela 等[25]研究發現，槲皮素、白藜蘆醇及兩者合用可以減少干燥應激小鼠干眼病模型中的淚液IL-1α 濃度。Chen 等[26]研究發現，100μm 阿魏酸草藥提取物和1μm 百蕊草素III 聯合培養人角膜上皮細胞，檢測提示IL-1β、IL-6、IL-8 表達降低，局部運用含有這兩種草藥補充劑的緩沖液滴眼可有效治療兔干眼。

4.2 中藥湯劑

中醫藥治療在干眼病中有其獨特的優勢，不少研究已經表明中藥可能通過IL 等炎癥因子表達而發揮相應的治療作用。姚賢鳳等[27]觀察了口服逍遙散聯合決明子離子導入對干眼病患者淚液的影響，經治療后干眼病患者淚液中的IL-1β 較治療前明顯降低，淚液分泌增加。逍生散能降低干眼病小鼠模型中炎癥因子IL-1 的表達，減輕局部炎癥反應，改善干眼病癥狀[28]。多個“潤目”中藥方動物實驗均表明可以減少角膜中IL-1 的表達，抑制炎癥反應，穩定淚膜，改善干眼病癥狀[29-31]。補腎明目湯聯合水蒸氣加熱儀、眼瞼按摩可有效改善MGD性干眼癥患者的臨床癥狀，延長BUT，改善淚液分泌效果，治療2、4 周后，研究組IL-1Ra 等水平均顯著低于治療前及對照組同期[32]。夏枯草顆粒治療更年期婦女干眼病具有確切療效，可能與降低結膜上皮細胞的IL-1β、TNF-α 和ICAM-1 有關[33]。在圍絕經期女性干眼病予玻璃酸鈉滴眼液滴眼治療后，患者淚液中IL-33 和IL-6 水平均下降，在此基礎上，加用明目羊肝丸治療后，淚液中IL-33 和IL-6水平下降更為明顯，進而緩解炎癥的發生[34]。復明地黃湯辨證加減治療可降低淚液中IL-1β 的水平，改善中老年干眼病患者的淚膜功能，進而改善干眼病癥狀[35]。可見，各類干眼病雖然中醫病機各有不同，但所用方藥均能調節IL 水平。因此，IL 的表達可能是干眼病的核心炎癥因子之一。

綜上所述，干眼病的發病機制復雜，是多種細胞因子參與的多種病理過程集合，促炎因子作為促進因素惡化眼表損傷，并且多數促炎因子并非獨立存在的，而是相互協同，通過不同信號途徑誘導眼表損傷。了解干眼病、IL、治療方法之間的相互關系，有助于進一步認識干眼病理機制。