肺癌患者腎陽虛證與下丘腦-垂體-腎上腺、甲狀腺軸的功能狀態研究進展

姚文億 于小偉

上海市嘉定區中醫醫院，上海 201800

中醫對于肺癌的證型并沒有統一的辨證，根據中醫書籍中臟腑論的觀點，肺癌病位在肺、脾、腎三臟 。根據中醫五行論，肺與腎是母子之臟，子病必會累及母，吸母之氣以自救。肺的損傷，久病必然累及腎臟，從腎臟治療肺癌是中醫治療晚期肺癌的重要切入點。從中醫的角度來看，歸于腎經的藥物可以補腎陽，滋補腎陰，補腎精，其可以維持和調節免疫平衡及其穩定性，具有抵御外邪和保護身體免受疾病的作用。目前已經證明腎陽虛證患者存在下丘腦- 垂體- 甲狀腺軸、腎上腺軸功能紊亂。證是中醫的精華，若通過異病同證的理論證明肺癌的腎陽虛證也存在下丘腦- 垂體- 甲狀腺軸、腎上腺軸功能紊亂。則可以通過維持機體下丘腦- 垂體-甲狀腺軸、腎上腺軸功能穩定，達到人體免疫功能的穩定，為肺癌腎陽虛患者從中西醫角度提供新的治療契機。

1 中醫對肺癌的認識

1.1 關于腫瘤的歷史記載

中醫的書籍并沒有明確記載“腫瘤”這個詞，但是早在殷商時代，人們對腫瘤已經有明確的認識。古人已經發現腫瘤性質的疾病，最早的記載于殷墟甲骨文上。中醫的整體觀認為腫瘤不僅是局部疾病，腫瘤的發生與人體整體的變化有關。許多醫家認為腫瘤是整體性疾病，形成原因主要是人體正氣虛損，不能有效抵御外邪[1]。六淫外邪侵犯人體，導致人體疾病發生，成為腫瘤形成的客觀條件。近現代中醫學者也對腫瘤有過相關研究，劉嘉湘認為人體整體正氣虛弱，外在毒邪侵犯導致氣血瘀滯，進一步發生痰濁內生、濕邪積聚等癥狀[2]。這些是腫瘤主要的病因病機，也是腫瘤表現出來的病理特征。綜上所述，祖國醫學認為正氣不足、外邪稽留體內是腫瘤形成的主要原因。

1.2 肺癌的中醫病因病機

古代醫書雖沒有明確提出肺癌一詞，但是大多數學派認為相關病因病機主要是人體正氣虛弱和邪氣強盛。古代醫學家根據肺癌患者病程經過及臨床癥狀，對肺癌進行病因病機分析。如《醫宗必讀·積聚》所說：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”。同時認為患者隨著年齡增長，正氣隨之衰減，而慢性的肺部疾病長期損耗人體正氣，導致正氣不足或者虛弱；或者因為情志內傷，氣機不暢，肺胃之氣升降失調；或者長期的勞累，損傷精氣，導致肺氣虧虛，肺陰損耗，對于外邪侵犯，不能抵御，最終氣滯血瘀，外邪留戀于肺，所有致病因素凝結成塊[3]。因此，可以總結為以下幾點。

（1）人體先天稟賦不足，基因缺陷，后天營養吸收差，加上年老體衰，正氣虛耗，導致其不足。以及其他臟腑病變傳變，如腎氣虛、脾胃不足等導致肺氣不足，肺氣肅降失司，肺氣郁滯不宣，機體抵御外邪能力下降，免疫功能低下，六淫邪氣入侵，如煙草、空氣污染等屬于邪毒，滯留于肺，阻礙氣機之暢通，而導致邪毒、痰濁、濕邪凝結，最終形成肺部腫塊[4]。（2）肺為嬌臟，易受毒邪侵襲，外界環境容易影響肺臟，如吸煙（無論被動還是主動吸煙）、呼吸排放在大氣中的污染物、職業性暴露等。這些都會導致肺水道失調，宣發肅降功能失常，津液不能正常輸布，津液、水飲凝結，聚而為痰，阻滯經脈，血脈運行不暢[5]。進一步導致氣滯血瘀，痰瘀互結，惡性循環。正氣耗損，而邪氣踞之，致病產物越來越多，形成腫塊。（3）飲食導致肺癌，飲食不節，如進食過飽或者飲食不干凈，都是肺癌發病的原因。根據五行臟腑關系，肺乃嬌臟，其他臟腑病變容易累及肺臟，導致肺氣虛損。過度進食油炸、辛辣之品，造成胃腸積熱，濕熱互結，繼而成瘤。（4）情志原因導致肺癌，中醫學認為情志的變化直接影響氣機的變化，氣機的變化失常，兩者相互影響導致臟腑功能失常，正氣受損。情志失常或者不舒導致臟腑功能的紊亂或失常[6]，情志內傷，久郁化火，同時導致體內熱、濕、痰等病理產物形成，最后百病叢生，氣血失和，氣滯血瘀，虛實夾雜，氣血精津皆失正常，痰凝毒聚而形成癌毒[7]。

現代醫學家經過對中醫經典的研究，對肺癌的病因病機也有各自的理解，有的認為肺癌是因為人體正氣不足，外邪侵犯肺臟，導致邪聚肺臟，氣機阻滯，肺宣發肅降功能失常，氣血津液、痰凝、毒邪聚集，病理產物積聚，形成肺部的腫瘤。有的認為腫瘤形成不外乎內因外因，正氣虛損是內因，癌毒侵犯時外因。癌毒侵犯肺臟，導致肺臟功能失常，治節功能失調，癌毒聚集肺部，導致氣滯血瘀，痰凝，積聚，最終形成腫塊[8]。

綜上所知，肺癌是因為人體正氣虛弱，外邪強盛，侵犯肺臟，毒邪稽留于肺，氣機不暢，肺絡血脈受阻，血瘀、痰凝、毒邪等病理產物相互膠結，形成內部腫塊[9]。關于中醫肺癌的辨證雖然有許多相關書籍，但是研究者卻沒有統一辨證，呈現出百家爭鳴現象。孫桂芝[10]根據肺癌的病理和臨床特點，將肺癌辨證分型為四種常見的類型，即陰虛內熱型、氣虛痰阻型、氣血瘀滯型、腎陽虛型。范忠澤[11]認為肺癌辨證分型以陰虛內熱證以及氣陰兩虛證是最常見證候。大致分型有五種類型的證候，即陰虛內熱、氣陰兩虛、陰陽兩虛、脾虛濕熱以及氣滯血瘀。游捷等[12]采取一項前瞻性研究探討了303 例老年原發性支氣管肺癌患者中醫證候的分布情況，發現老年原發性支氣管肺癌的癥狀和體征可分為四個類型，即脾腎陽虛、肺脾氣虛、痰熱蘊肺、氣滯血瘀等四個類型。綜上所述，肺癌中醫發病機制的研究主要是從正氣虛理論以及邪毒入侵肺理論，痰瘀凝聚理論等方面進行的。每個研究者的主要觀察方向不同，所以證型也不一樣。肺癌的復雜性和多樣性是由內因素（正氣虧虛）和外在因素（外邪六淫，七情內傷，飲食不節）等各種因素引起的。此外，有學者基于因子和聚類分析證實肺癌具有正氣虛弱、氣滯、血瘀、痰濕等多種病理因素。辨證分型是中醫治療的核心，準確的辨證是臨床指導用藥的關鍵。本研究致力于肺癌的腎陽虛證的探討，通過以往學者關于腎陽虛研究結論，腎陽虛存在于下丘腦- 垂體- 腎上腺和甲狀腺軸功能不全，猜測肺癌腎陽虛是否存在同樣情況，從而通過維持機體腎上腺軸、甲狀腺軸功能穩定，為達到人體免疫功能的穩定性，為肺癌腎陽虛患者的臨床診治提供新思路。

2 腎陽虛證與下丘腦-垂體-腎上腺、甲狀腺軸研究

2.1 異病同證的研究

辨證分型是對患者分析診斷后的數據進行歸納分析，以判斷某一階段疾病的病因、病位、病勢及其正與邪的比較，總結其固有的規律性是中醫疾病的一種特殊研究和治療方法。辨證是中醫認識疾病和治療疾病的基本原則，證是基于患者癥狀和體征，在某一階段對疾病的基本原理、病位、疾病的性質和其他方面進行病理學總結[13]。在中醫辨證治療中，同一種疾病包含許多不同的證，同一種證可能存在于不同的疾病之中，即異病同證，其指的是某一階段不同疾病的各種臨床表現，以及病變的部位，疾病的性質，發展趨勢以及身體抵抗疾病的病理一致，所以可以采用相同的治療原則和方法來治療具有相同癥狀的不同疾病[14]。證是疾病過程中的某一階段或一種病理概括，一般由相對固定的某種組成與內在聯系的癥狀和體征揭示了某種疾病的性質。證候是病機的外在反映，病機是證候的內在本質。證候是由于外邪，即外在的致病因素和人體正的相互斗爭、相互反應的結果。同時疾病在特殊時期，在特殊機制下，人體五臟六腑、氣血、陰陽、津液輸布等都會發生一系列病理變化。這種變化隨著疾病的演變和個體疾病抵抗力的增強，病理變化將產生相應和獨特的表現。在疾病發展期間發生不同的結果，即預后良好或者預后差。相反，每種疾病都有其特定的發生和發展規律，這種規律具有普遍的共性，因此在某一階段會出現相同或相似的癥狀，體現了疾病與證的統一，即異病同證[15]。在中醫臨床辨證法中，“病”和“證”是疾病本質的反映。前者代表了當前疾病階段的主要矛盾，不同時期的疾病可以產生不同的臨床表現，即同一種疾病可以產生不同的癥候，這也是同病異證的概念。

異病同證是祖國醫學系統的重要組成部分，是中醫疾病診斷的特征之一，理論起源于中醫經典《黃帝內經》，對于臨床應用的作用十分巨大。如果“病”與“證”之間的關系由三維網格結構表示，則“病”是由不同階段和不同類型的經度和緯度組成的平面網格結構[16]，“證”是網格上不同階段和不同類型的交集。

近幾年，許多學者一直在探究“異病同證”的機制以及機制，通過許多臨床以及基礎研究得出結論：在同一證的不同疾病中存在大量相同的生化指標和相似的生理和病理機制。沈自尹院士多年來研究“腎陽虛”患者下丘腦- 垂體- 靶腺體軸的功能變化。通過探究不同疾病的“腎陽虛”證的相關生化指標，有關生理變化過程，有關基因通路改變（如“腎陽虛”慢性支氣管炎，哮喘患者研究，以及大量的基礎實驗）。結果證明，在腎陽虛患者中存在下丘腦- 垂體- 腎上腺軸功能低下，腎陽虛患者也存在下丘腦- 垂體- 靶腺軸在各個環節功能不全[17]。根據腎陽虛的現代研究結論，同樣也可以驗證腎陽虛患者是否存在下丘腦- 垂體- 靶腺軸在各個環節功能不全。因此可以探討通過維持機體腎上腺軸、甲狀腺軸功能穩定，達到人體免疫功能的穩定，為肺癌腎陽虛患者的臨床診療提供新的思路。

患者肺氣陰都虛損，肺臟功能失調，宣發肅降功能不行，外邪侵犯肺臟，病久傷及腎臟[18]。而中醫對于肺癌的證型并沒有統一的辨證，但是從臟腑論方面說，肺癌病位在肺、脾、腎三臟。根據中醫五行論，肺與腎是母子之臟，子病必會累及母，吸母之氣以自救。肺氣陰的損傷，久病必然累及腎臟，從腎臟治療肺癌是中醫治療晚期肺癌的重要切入點。從中醫的角度來看，歸于腎經的藥物可以補腎陽，滋補腎陰，補腎精，還可以維持和調節免疫平衡及其穩定性，具有抵御外邪和保護身體免受疾病的作用。證是中醫的精華，可以證明肺癌的腎陽虛證也可使下丘腦- 垂體- 腎上腺軸和甲狀腺軸功能低下，通過維持機體下丘腦- 垂體- 腎上腺軸、甲狀腺軸功能穩定，達到人體免疫功能的穩定，為肺癌腎陽虛患者從中西醫角度提供新的治療契機。

2.2 現代醫學對腎陽虛的研究

早在20 世紀50 年代，沈自尹院士就用現代醫學知識和方法研究腎陽虛證，采用當時最先進的指標來反映下丘腦- 垂體- 腎上腺軸的變化。在正常組，腎陰虛組和腎陽虛組檢測比較一組完整的HPA 軸測量數據，得出腎陽虛證具有下丘腦- 垂體- 腎上腺皮質軸功能障礙的結論。科學研究中證的量化得到實現，因此初步表明“腎陽虛證”具有物質基礎[19]。

關于腎陽虛證的研究歷程，沈自尹院士從研究慢性支氣管炎伴腎陽虛證開始著手，根據國家慢性支氣管診斷標準，選取10 例（男6 例，女4 例）具有典型的腎陽虛證候，無其他特殊疾病，選取經臨床辨證既無典型心、肝、脾、腎各臟見證，也無陰陽偏勝表現者10 例（男6 例，女4 例）。測量兩組患者中的T3、T4、TSH 以及尿17- 羥基值和血漿皮質醇晝夜節律，結果顯示，與正常組比較，腎陽虛證組T3顯著降低，尿17- 羥基值和血漿皮質醇晝夜節律也是降低的[20]。按照上述條件設計，加大研究樣本量，設計正常組238 例、多種疾病中腎陽虛組452 例、腎陰虛組183 例、無特殊見證組116 例，然后進行比較進一步證明腎陽虛證的存在下丘腦- 垂體-腎上腺軸功能障礙。繼續對腎陽虛患者下丘腦-垂體- 甲狀腺軸的進一步研究，觀察正常組、慢性支持腎陽虛組和慢支無特殊試驗組患者甲狀腺功能指標，結果顯示腎陽虛總T4一般是正常的，總T3明顯降低。

為了加深對腎陽虛的本質的探索，采用全基因組芯片（老年腎虛大鼠模型和腎陽虛皮質酮大鼠模型）干預兩種模型。淫羊藿總黃酮已證明是可以溫補腎陽，通過藥物試驗比較下丘腦- 垂體- 腎上腺軸與腎虛和腎陽虛的基因表達譜。結果顯示，兩只模型大鼠和幼鼠之間的比較表明，許多神經遞質存在降低，下丘腦- 垂體- 腎上腺軸功能也存在下調，同時腎上腺、性腺、甲狀腺和生長激素下調模式也高度一致。以上表明兩組大鼠都具有腎虛的內涵，從細胞分子和基因的角度，證實了腎陽虛證與下丘腦- 垂體- 腎上腺軸和甲狀腺軸的關系，科學地解釋了中醫證候的實質[21-22]。

為了進一步以藥測證以及治療腎陽虛患者，1969 年上海第一醫學院總結了中醫治療的6 種完全不同的疾病（支氣管哮喘、慢性支氣管炎、冠心病等）的方法。證明當疾病發展處于腎虛階段時，采用補腎調節陰陽的方法可以提高療效。雖然腎陽虛患者疾病不同，但24h 尿17 羥皮質類固醇含量較正常組是低下的，補腎調節陰陽的方法可以提高療效，同時升高24h 尿17 羥皮質類固醇含量。青海省醫學科學院也進行了相關研究，觀察慢性支氣管炎伴腎陽虛31 例、正常人26 例、無明顯腎虛組12 例，結果顯示，腎陽虛與后兩組比較，尿17- 羥值明顯降低，經過溫補腎陽后尿17- 羥值可明顯升高。因此，祖國醫學中的腎陽虛可被認為具有垂體- 腎上腺系統功能低下的表現[23]。

在基礎研究中，藥物試驗用于研究腎陽虛證的基因網絡和信號轉導。從細胞內的小信號轉導通路網絡到中下丘腦- 垂體- 腎上腺軸胸腺軸網絡并覆蓋全身，聯系幾個重要系統的大神經內分泌免疫網絡，并提出藥物測試是一種基于系統生物學方法的干預方法。使用補腎復方檢測腎陽虛證覆蓋神經內分泌調節網絡，并直接作用于中樞下丘腦。從補腎化合物中提取的淫羊藿總黃酮，被發現通過下行通道激活免疫系統，并激活生長激素軸。性腺軸和淋巴細胞凋亡的網絡機制起著分子網絡作用。同時觀察到淫羊藿的總黃酮調節基因網絡具有多種途徑來聚合和匯集刺激分子，轉化生長因子和多種原癌基因，從而觀察到腎陽虛證中有序基因網絡調節通路圖上下丘腦- 垂體- 腎上腺軸胸腺軸網絡。從基礎和臨床證據證明，腎陽虛證具有下丘腦- 垂體- 腎上腺軸和甲狀腺軸功能障礙或功能的不全[24]。

肺癌中醫診療系統的基本原理是辨證分型與整體審查的結合，并采用望、聞、問、切方法進行辨證。由于個人主觀判斷占主要部分，缺少相對的客觀依據，所以相對缺少嚴密邏輯系統。因此，納入微觀辨證方法，結合現代學術指標，是中醫需要解決的一個具有挑戰性的課題。有關肺癌的證型與客觀指標研究并不多見，高梅玲[25]探索肺癌患者神經內分泌免疫功能的變化，對照組（10 例男性健康成人）和實驗組（10 例男性非小細胞肺癌患者），結果顯示肺癌患者皮質醇、TRH、TSH 和GH 的分泌發生變化改變，并表現出節律性喪失。但是由于樣本量較少，并且并未證實具體的變化，仍需要大樣本的研究。

3 腎陽虛證與下丘腦—垂體—靶腺軸分析

近幾十年來關于腎陽虛證實質的研究很多，學者們以不同的生化指標檢測腎陽虛的本質觀察，目前發現許多學者大多以下丘腦- 垂體- 腎上腺軸、甲狀腺軸、性腺軸為主要研究方向，并且以此通過藥物對腎陽虛的機制、基因分子層面、腎陽虛發病機制層面以及動物造模分析，結果顯示腎陽虛現代醫學與下丘腦- 垂體- 靶腺中的神經內分泌免疫系統（NEIS）有關，即腎上腺皮質、甲狀腺、性腺和胸腺有不同的聯系和不同程度的功能障礙[26]。

中醫診斷和治療肺癌的基本原則是整體的審查，辨證施治，存在“以意臆測”的主觀缺陷，對證雖然有整體分析，但是主觀性占很大部分，微觀辨證相對缺少。因此，納入微觀的辨證方法，結合現代醫學指標是中醫學需要解決的挑戰性課題。有研究探索若干同證疾病（伴或不伴抑郁）部分炎癥及HPA 軸相關指標的對照研究，腎陽虛和非腎陽虛組血IFN-γ 低于正常對照組（P ＜0.05），其異病同證和同病異證的COPD、NSC 肺癌患者下丘腦- 垂體- 腎上腺軸功能指標比較，腎陽虛證BA、COPD、NSC 肺癌組24h UFC、尿17- 羥、尿17- 酮均低于正常對照組（P ＜0.05），表明異病同證腎陽虛患者下丘腦- 垂體- 腎上腺軸變化是有相關性的，但是由于病例較少，缺少肺癌患者證型之間的相互比較，還需進一步證明。

綜上所述，本研究在腎陽虛研究的基礎上，采用化學發光法檢測血清甲狀腺素（T3、T4、FT3、FT4、TSH）水平，血醛固酮，24h 尿醛固酮水平，以下丘腦- 垂體- 腎上腺軸、甲狀腺軸為兩個主軸，驗證肺癌腎陽虛可能存在下丘腦- 垂體- 甲狀腺軸、腎上腺軸功能低下或者不全。因此，通過探索下丘腦-垂體- 甲狀腺軸、腎上腺軸功能情況，為肺癌微觀辨證提供一種可能的思路。