右美托咪定對于糖尿病患者器官保護的研究進展

王丹陽，孫 琳，張春璐，宋子晨，張曉豐，陳 鵬

(吉林大學中日聯誼醫院 麻醉科，吉林 長春130033)

糖尿病的發病率一直呈上升趨勢，嚴重威脅著患者的健康[1]。在COVID-19確診患者中發現糖尿病是其重要的易感和致死因素。由于糖尿病患者長期處于一種高血糖的狀態，持續的高血糖不僅導致機體分解代謝增加、負氮平衡、創口愈合不良及感染率升高，還嚴重影響機體內環境穩定，增加患者的病死率[2]。如何保護糖尿病患者的器官功能穩定，已然成為研究熱點。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX),一個高選擇性α-2腎上腺素能受體的激動劑,作用于藍斑核發揮鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抑制交感神經興奮性和保護器管缺血再灌注損傷的作用。α2-腎上腺素受體激動劑是G蛋白偶聯受體之一，廣泛表達于人體的心、腦、腎、肺等器官，具有抑制去甲腎上腺素釋放，調節機體內源性兒茶酚胺、鎮靜、鎮痛等生理功能[3，4]。DEX主要在2個靶點發揮其抗傷害作用：①激活突觸到脊髓背角的投射神經元上的抑制性中間神經元來增強對傷害性傳遞的下行抑制；②通過降低覺醒狀態從而降低對機體的傷害[5]。右美托咪定通過興奮肽能神經、降低炎癥因子和氧化因子水平、抗自噬、降低內皮細胞功能障礙、TLR4 / MyD88 / NFκB、PI3K/Akt /HIF-1α、TLR4/TRIF、RhoA/ROCK/Nox4、P38-MAPK/TXNIP 等信號通路等對糖尿病患者的循環、呼吸、神經、泌尿、免疫等系統具有保護作用，現綜述如下。

1 糖尿病患者的器官保護

1.1 循環系統

1.1.1心臟 造成糖尿病患者死亡的因素有：心血管疾病、腦血管病變、腎臟并發癥等，而心血管病是糖尿病患者病死的首要原因，糖尿病患者心肌缺血再灌注損傷(ischemia/reperfusion,I/R)后發生心力衰竭和死亡的風險是非糖尿病患者的2-3倍[6]。對于糖尿病患者而言，右美托咪定對糖尿病患者的心臟的保護作用主要體現在以下3個方面：①降鈣素基因相關肽 (calcitonin gene-related peptide，CGRP)對心臟具有擴張血管及正性肌力作用，而糖尿病患者心臟肽能神經分泌CGRP減少，血漿CGRP濃度顯著低于普通人群，導致糖尿病患者的CGRP對心臟的保護作用減弱，而右美托咪定可以通過穩定 CGRP 的合成和分泌對糖尿病患者圍術期產生心肌保護作用[7]。②右美托咪定通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase,AMPK)表達、eNOS和Akt磷酸化,減輕糖尿病患者心肌缺血再灌注損傷引起的血流動力學參數、組織病理學改變和梗死面積、IL-1β、白介素、腫瘤壞死因子α、抗氧化酶超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等水平，抑制組織學改變、炎癥和氧化應激[8]。③Oh研究發現糖尿病大鼠的心臟LC3B和自噬相關基因(Autophagy related genes，ATG)蛋白增加，而右美托咪定處理后降低了糖尿病大鼠心臟LC3B和ATG蛋白的表達[9]。此研究證明右美托咪定降低糖尿病大鼠的心功能障礙和自噬功能損傷，這加強了我們對右美托咪定在糖尿病心肌病患者中潛在抗自噬作用的認識。

1.1.2血管 糖尿病的高血糖狀態會造成內皮細胞的數目減少、功能受損，引起微血管損傷和血流動力學的改變。術中補液還可能加重糖尿病患者的缺血再灌注你損傷，危及生命安全。正常的血管內皮被內皮多糖(endothelial glycocalyx，EGCX)覆蓋，EGCX是一種以糖蛋白為主的碳水化合物結合物，形成血管內皮表層，是影響血管通透性、凝血和炎癥的重要介質[10]。EGCX的循環成分syndecan-1是早期內皮細胞損傷的敏感標志物，syndecan-1的增加是死亡風險提高的一個生物標志物。EGCX會受到炎癥、缺血再灌注、糖尿病和高血容量的損害，增加血中syndecan-1的水平[11]。而右美托咪定可抑制心肌毛細血管EGCX厚度的減少和血液中EGCX組成成分syndecan-1水平的升高，降低內皮細胞功能障礙，從而保護血管內皮改善微循環[12，13]。

1.2 呼吸系統

糖尿病患者的肺動脈壁、肺泡毛細血管基底膜、肺泡上皮和肺泡壁都較非糖尿病患者明顯增厚，主要變現為限制性通氣功能障礙、小氣道功能減退和彌散功能障礙，另外機械通氣、腹腔鏡手術等因素均易導致急性肺損傷[14]。右美托咪定對呼吸無抑制作用，還能通過TLR4 / MyD88 / NFκB和PI3K/Akt /HIF-1α等通路降低糖尿病患者的肺部損傷。Kip研究通過分析糖尿病對照組、糖尿病加I/R組、糖尿病合并右美托咪定I/R組三組大鼠的肺部組織病理學改變證實了右美托咪定通過TLR4 / MyD88 / NFκB通路對糖尿病大鼠I/R引起的肺損傷具有保護作用[15]。右美托咪定通過抑制PI3K/Akt /HIF-1α信號通路，劑量依賴性地減輕糖尿病大鼠肺缺血再灌注損傷。GSK-3β是一個重要的細胞內蛋白質，被稱為Akt通路的下游，在糖尿病患者的氧化應激和細胞凋亡中發揮關鍵作用，右美托咪定通過PI3K/Akt /HIF-1α途徑顯著抑制GSK-3β，減少糖尿病大鼠肺活力喪失和細胞凋亡[16]。

1.3 神經系統

糖尿病對神經系統的損害很大，神經病變是糖尿病慢性并發癥中發病率最高的一種，按其所在部位和功能將其分為中樞性神經病變和周圍性神經性病變。①高血糖是急性腦損傷的促發因素之一，它在導致腦缺血的同時還可繼發還可以繼發神經元的損傷、增加中風的概率。右美托咪定通過TLR4/TRIF信號通路，防止海馬和皮質區HE和Nissl染色引起的細胞損傷、穩定血流動力學、降低顱內壓、減少術后譫妄及認知功能障礙的發生率，降低糖尿病患者腦部缺血缺氧損傷和創傷性損傷[17]。②糖尿病患者存在部分感覺神經損傷，其P物質與CGRP表達降低，切口難以愈合。P物質與CGRP不僅傳遞痛覺，還分布在小血管，起著調節血管擴張與收縮、直接作用于靶細胞等保護作用,右美托咪定能增加P物質與CGRP表達從而減少神經損傷[18，19]。③另外，糖尿病患者I / R損傷DEX處理后腦積水含量、凋亡神經元的數量、早期神經功能缺損評分、氧化應激(MDA和Nox2)和炎癥(促炎細胞因子包括TNF-α和IL- 6)水平短時間內有改變,因此右美托咪定對糖尿病患者具有神經保護作用[20]。

1.4 泌尿系統

糖尿病患者腎小球基底膜增厚、細胞外基質增加、腎小球毛細血管通透性增高，易發生腎缺血再灌注損傷，還有可能因腎灌注受損和腎功能儲備下降而導致急性腎損傷(Acute renal injury，AKI)等圍術期并發癥[21]。I/R損傷能顯著升高血清中尿素、肌酐和凋亡腎小管上皮細胞的水平、α-SMA的表達，降低Bcl-2的表達，而糖尿病患者的高血糖狀態可進一步增強上述變化[22]。右美托咪定通過RhoA/ROCK/Nox4、P38-MAPK/TXNIP 等信號通路和抗炎、抗氧化等機制減輕腎 I/R 損傷。①右美托咪定通過RhoA/ROCK/Nox4信號通路抑制糖尿病大鼠腎臟α-SMA的表達和腎纖維物質沉積，從而減輕大鼠早期腎損傷[23]。②右美托咪定通過抑制鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠P38-MAPK/TXNIP信號激活，減輕腎缺血再灌注損傷[24]。③右美托咪定能降低糖尿病大鼠的超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮合酶(NOS)、過氧化氫酶(CAT)水平，減少腎小球空泡化(GV)、腎小管細胞變性和壞死(TCDN)、腎小管玻璃樣體(THC)發生率[25]。以上3個原因是目前右美托咪定對糖尿病大鼠腎臟保護作用的主要觀點。

1.5 免疫系統與炎癥反應

炎癥反應是機體對于刺激的一種防御反應，手術和疾病會改變人體的免疫系統和炎癥反應[26]。糖尿病患者的巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞等具有吞噬作用的細胞功能降低，極易發生感染。機體的高血糖狀態減弱中性粒細胞和單核細胞的黏附、趨化、吞噬和殺菌等作用，還會升高血中超氧化物濃度及硝基酪氨酸水平，導致細胞氧化損傷。右美托咪定能抑制TNF-α、CRP、IL - 6、IL-1β、TLR-4等炎癥因子的釋放，降低嗜酸性粒細胞趨化因子、IL-18、IL-2Rα、干細胞生長因子和血管內皮生長因子的濃度，抑制Toll樣受體-核因子κB，激活膽堿能抗炎通路，對免疫系統產生抑制作用[27]。DEX還能有效控制超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)、血漿腸型脂肪酸結合蛋白(intestinal fatty acid binding protein,I-FABP)、D-乳酸等濃度,起到抗炎作用,值得臨床推廣[28]。

2 不良反應

右美托咪定作為一種選擇性α-2腎上腺素能受體激動劑，有阻斷交感神經的作用[29]。DEX的藥物作用機制使其會產生一些循環相關不良事件，主要表現在心動過緩和低血壓[30]。這是由于突觸前和突觸后α2受體激活，分別引起血管收縮，交感神經阻滯以及壓力感受器介導的副交感神經激活。臨床上在說明書適用劑量范圍內對其無明顯影響，只是在循環容量相對不足的患者中，應用右美托咪定發生心動過緩和低血壓的情況比較多見，但在實際臨床工作中右美托咪定的不良反應通常易于糾正。所以，在使用右美托咪定的時候應該嚴密監測患者的血壓與心率，應合理補充血容量，準備好阿托品、去甲腎上腺素、麻黃堿等血管活性藥。

3 總結

右美托咪定，作為一種高選擇性α-2腎上腺素能受體激動劑，因其獨特的藥理學特性，已被廣泛用于臨床麻醉中，DEX通過抑制細胞凋亡和氧化應激、抗自噬、抑制炎癥因子的生成等機制，起到對糖尿病患者呼吸、循環、神經、泌尿、免疫等系統的保護作用[31]。右美托咪定能減輕糖尿病患者的血糖波動，從而保護患者的器官功能穩定。綜上所述，本文認為右美托咪定的藥理作用較穩定，具有鎮靜、鎮痛、抗炎、器官保護等方面的作用，尤其對糖尿病患者的 呼吸、循環、神經、泌尿、免疫等系統的保護具有良好的效果，是確保糖尿病患者器官功能穩定理想的麻醉藥物，但未來仍需對右美托咪定對糖尿病患者的器官保護作用進行更廣泛的研究。