氧化三甲胺與心血管疾病研究進展

吳箴言,劉美君,譚林琳,費運微,李 實，王智慧*

(1.吉林大學第二醫院 心血管內科，吉林 長春130041；2.吉林大學中日聯誼醫院，吉林 長春130033)

氧化三甲胺(TMAO)是在人體攝入富含膽堿、左旋肉堿、卵磷脂等高脂營養物質后經腸道微生物轉化后生成三甲胺(TMA),而后在肝臟的作用下生成的一種小分子化合物[1]。有相關研究表明，心血管疾病及不良心血管事件的發生與TMAO的產生、代謝過程相關，因此TMAO或可作心血管疾病診斷及治療的潛在靶點[2,3]。本文就TMAO的生物學特性及其與心血管疾病的聯系進行綜述。

1 TMAO 的合成、代謝及生物特性

人類攝入的食物中的富含磷脂脂、左旋肉堿 、膽堿等物質，這些物質會在腸道經腸道微生物產生的膽堿三甲胺裂解酶的作用下生成TMA[4]。TMA通過門脈循環進入肝臟后由肝臟生成的黃素單加氧酶(FMO )氧化成TMAO，最后主要經過腎臟以尿液的形式排出體外。研究發現[5]，將TMA轉化為 TMAO 的FMO有多種分型，其中以FMO3活性最強，且男性體內FMO3表達水平較女性顯著偏低。Shih等[6]發現FMO3是調控膽固醇及其它脂質代謝過程中的重要影響因子，實驗鼠體內過度表達FMO3可對TMAO的水平有明顯提高，而抑制FMO3可使TMAO的水平明顯降低。研究表明[7]，對實驗小鼠進行為期1周的廣譜抗生素治療后發現小鼠體內TMAO水平明顯降低，由此我們可以推斷出腸道細菌的活性與TMAO的產生密切相關。也有研究表明[8],血漿TMAO水平與腸道微生物活性、膽堿類食物攝入量以及FMO活性相關，其中以腸道菌群生物活性及攝入膽堿類食物量為主要因素，研究中也發現比起以肉食或雜食為主的生物，素食者血TMAO水平明顯更低，且TMAO水平與基因的關系不大。TMAO不僅是一種電子受體，可直接參與氧化反應，它也是一種滲透物，可以參與調節細胞內外滲透壓，除此之外，它還可以促進核酸、蛋白質穩定性，參與調節各種酶的活性和激素的反應活性[9]。

2 TMAO與心血管疾病

2.1 TMAO與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種常見的動脈硬化類型。總結近些年相關研究來看，腸道菌群的種類及數量的變化與動脈粥樣硬化的進程之間存在密切聯系。相關研究表明[10]，依據確診動脈粥樣硬化的患者體內菌類數據統計，柯林斯菌屬等數量有明顯增加，而羅氏菌屬和優桿菌屬的數量則明顯減少。有學者研究發現，腸道微生物代謝物TMA和TMAO均對小鼠和人發生動脈粥樣硬化呈促進作用，并且甜菜堿和膽堿作為磷脂酰膽堿代謝物均與促進小鼠動脈粥樣硬化和人類動脈粥樣硬化風險呈明顯相關性[11-13]。臨床也做了大量探究來印證以上研究的真實性，有一臨床研究表明[14]，TMAO的水平增高使得急性心肌梗死、心源性休克和死亡的發生率升高并使得心血管疾病的發病風險增加。也有臨床研究表明[15]，TMAO水平或可作為預測長期和短期惡性心血管病事件的一種重要指標。此外，TMAO還可以對核轉錄因子(NF)-κB 磷酸化進行誘導使其轉運至核內，進而對多種動脈粥樣硬化相關基因表達進行調節，影響動脈粥樣硬化的形成[16]。這些研究探索為我們日后針對動脈粥樣硬化患者的診斷及治療提供新的思路。

2.2 TMAO與心力衰竭

心力衰竭主要由于心臟的收縮功能和(或)舒張功能發生障礙，導致靜脈系統血液淤積所致，它是臨床上多種心血管疾病的常見不良并發癥。近年來對于心力衰竭患者的診治手段已有明顯的提升，但其死亡率仍然很高。已有大量研究表明，TMAO與心力衰竭的發生及發展密切相關。在一項研究使用橫向主動脈弓縮窄模型來誘導HF大鼠的實驗中，實驗結果證明在引導左心泵血功能下降、加速心室重構進展、加快心肌間質細胞和血管周圍纖維化以及血漿BNP 水平升高方面TMAO起到了明顯的促進作用[17]。Koeth等[18]經研究表明，TMAO可通過對膽固醇的轉運及代謝進行干擾，使得動脈粥樣硬化的進程明顯加快，誘發并加快心力衰竭等終末事件的出現。Sun等[19]研究者發現，若將TMAO水平提高，則會誘導腎臟氧化應激反應，同時加快腎間質纖維化的進程并引起水鈉潴留，最終導致腎臟功能衰退并加快心力衰竭的進展。臨床方面對因急性心力衰竭入院的患者的研究也發現，TMAO水平的可以對住院患者的死亡風險進行預測，研究也表明TMAO與腎功能不全及1年內的不良預后呈明顯相關性[20]。針對心力衰竭患者我們在臨床上常用BNP/NT-proBNP等化驗項目來診斷心力衰竭并探究患者的治療及預后情況，但一項研究[21]表明相對于傳統的危險因素BNP和表皮生長因子受體(EGFR)，TMAO在預測心力衰竭患者死亡風險方面更優于前兩者，這為日后我們探究患者的預后提供了新的思路。

2.3 TMAO與高血壓

高血壓在全世界范圍內都是常見的心血管疾病，它也是導致心腦血管意外事件的主要原因，其發病機制及治療一直是國內外研究的熱點問題，目前認為自主神經系統、腎素-血管緊張素系統及腎臟系統功能是血壓平衡維持的主要機制。Santisteban 等學者[22]在建立高血壓模型后發現腸道生理功能如腸壁緊密連接蛋白、滲透性以及腸道菌群結構失衡發生明顯改變且會導致與交感神經功能失調，加快高血壓的發生和進程，這印證了腸道微生物及其代謝產物與血壓調節存在密切聯系。Ufnal等[23]在一項研究中發現若給實驗鼠輸入AngⅡ在5天內血壓會顯著升高，5天后血壓恢復正常，但同時輸入AngⅡ和TMAO的實驗鼠在之后的測量結果為血壓持續升高至實驗結束。有學者[24]針對上述實驗分析認為，TMAO可加速蛋白質的折疊加工及配體結合，會對某些受體及AngⅡ類似的肽類激素的結構產生影響進而影響血壓，這印證了TMAO對AngⅡ升壓效果的延長作用，也說明了TMAO與高血壓之間密切聯系，但是具體的作用機制仍然需要進一步的研究證實。

2.4 TMAO與心房顫動

心房顫動是臨床上常見的心律失常之一，目前普遍認為在心房顫動的發生和維持中心臟自主神經重構及活性增高等方面發揮重要作用[25]。有研究者[26]發現，腸道菌群及其代謝產物能對增強心臟自主神經活性和腸道神經生成方面呈增強作用，這預示著腸道菌群與心房顫動之間存在聯系。有研究表明[27]，TMAO或通過調節促炎細胞因子來誘導心房的電不穩定性，使得自主神經功能改變進而誘導心房顫動的產生。有研究者[28]發現TMAO與cTnI、NT-proBNP、hs-CPR、左心房前后徑呈正相關聯系，且與射血分數下降成正相關，并考慮TMAO通過參與心肌細胞炎癥反應、心肌細胞凋亡、心房重構等多個途徑誘發房顫的產生。

2.5 TMAO與急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不穩定型心絞痛，隨著社會的進一步發展和人們生活方式的改變，急性冠脈綜合征的發病率及病死率呈升高趨勢[29]。Li等[30]在以胸痛患者為基礎的隊列研究中對血漿高TMAO水平組患者在1個月、6個月、7年內發生主要不良心血管事件風險進行數據分析，得出的結果為其風險水平分別是低水平組的6.3、5.65、1.81倍，根據結果我們可以推測血漿TMAO水平與死亡風險呈正相關性。有研究表明[30]，TMAO與急性心肌梗死斑塊破裂相關。在一項新型研究[31]中通過腔內影像學(OCT)角度來探究TMAO與冠脈血管斑塊聯系的研究中發現，TMAO與急性心肌梗死斑塊破裂人群罪犯斑塊炎癥有關。有一項探究急性心肌梗死PCI術后預后與TMAO相關性的研究[32]表明，血漿TMAO對急性心肌梗死患者不良預后預測的靈敏度、特異度分別為0.76、0.89，準確度為0.85，這提示我們血漿TMAO對急性心肌梗死患者不良預后有較高的預測價值。這些研究為我們日后在探究急性冠脈綜合征的預防、診斷、治療及預后等方面提供了新的思路。

3 TMAO在心血管疾病的應用及展望

根據目前的研究表明，我們可以得出的結論是：血漿中TMAO的水平與心血管疾病的發生存在一定聯系，通過降低血漿中TMAO水平或干擾TMAO生成可能成為心血管疾病潛在治療靶點。

3.1 調節飲食

進食可調節腸道菌群種類，進而對微生物生成TMAO的能力產生明顯影響。TMAO主要來源于含有左旋肉堿、卵磷脂、膽堿和甜菜堿的食物，所以飲食結構調整可能是一個合理的干預措施。有研究表明[33]，相對于雜食者，純素食者和素食者可對膳食中左旋肉堿合成TMA和TMAO的能力起到明顯降低的作用，在此項研究中研究者對糞便樣本行16s rRNA測序，得出的結論是相對于素食者和純素食者，雜食者芽孢菌和毛螺旋菌屬豐度較低，消化鏈球菌科和梭菌科中更豐富，這提示我們在研究過程中需要考慮菌群的影響。雖然左旋肉堿等物質是TMAO形成的重要來源，且為減少TMAO的合成將左旋肉堿等從食物中清除是一個可探究的方法，但是膽堿作為人體必需營養素，將其全部從食物中完全清除是不可行的，這樣做到后果很有可能會導致其他疾病產生。有研究表明[34]左旋肉堿會使心絞痛的發生率減少40%且由急性心肌梗死引起的全因死亡率減少達27%。所以針對左旋肉堿等物質的研究仍需要繼續深入，但增加蔬菜、粗糧攝入以及合理的調節飲食仍是我們日常生活中需要做到的事情。

3.2 調整微生物代謝

調整微生物代謝也是調節體內TMAO的重要方法。有研究[35]表明，適當攝入益生元或益生菌，可通過調節腸道菌群的結構和數目以達到減少合成TMA能力的目的，進而對血漿TMAO的水平進行控制。然而有研究[36]表明,對實驗鼠定時定量投喂益生元后，血漿中TMA和TMAO水平不減反增，所以針對益生元和益生菌對心血管疾病的影響我們仍需繼續探究。有動物研究[37]表明抗生素使用初期可抑制TMAO的生成，但經長達6個月使用單一抗生素(環丙沙星)的結果來看，抗生素失去了對TMAO的抑制作用。除此之外若長期應用廣譜抗生素治療可能會出現一系列的并發癥如藥物耐受性等，因此考慮通過長期服用抗生素以達到減少生成TMAO的措施似乎不可行。有研究[35]表明，在腸道中存在著數目巨大且種類豐富的微生物酶，它們也許參與了TMA的生成，若將這些酶作為未來的治療靶點以達到限制TMAO生成的目的是一個可以考慮的途徑，這仍需我們不斷探索。

3.3 抑制TMA的生成

TMA是TMAO生成的前體，若抑制TMA則會抑制TMAO的生成。有研究表明[38]作為一種天然抑制劑，3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)應用在實驗鼠體內可明顯抑制膽堿三甲胺裂解酶的作用，減少TMA的形成進而降低TMAO的水平同時還能起到抑制動脈斑塊形成的作用。

3.4 抑制TMAO的生成

由于TMA經FMO形式轉化形成TMAO，且FMO3的活性在生物體中是FMO1活性的10倍，若抑制FMO3可使TMAO的水平明顯降低。所以阻斷或降低FMO3的活性是一種干預 TMAO生成的治療方式。Shih等[6]研究表明，若將實驗鼠的FMO3基因敲除，則血漿中TMAO濃度會出現明顯的下降同時會明顯減輕動脈粥樣硬化的負擔。也有研究表明[39]，作為一種常用的抗病毒藥物，無環核苷膦酸酯也可對FMO3的活性起到明顯的抑制作用。然而，考慮到抑制FMO3可引起肝臟損傷和三甲胺累積等不良反應，并可能導致魚腥味綜合征等疾病，這項治療措施的施行性有待進一步探究[35]。

4 總結與展望

綜上所述，腸道微生物的代謝物TMAO與多種心血管疾病的發生發展密切相關，血漿TMAO水平升高可明顯增加不良心血管事件發生風險?，F如今通過大量的實驗研究表明通過改善飲食結構、調整微生物代謝可使心血管疾病發生率下降，也表明干預治療減少TMAO及其前體TMA的生成可以明顯降低心血管疾病的發生。但在臨床上由于生活習慣及飲食結構的不同、藥物之間相互作用的隱患以及未進行大規模臨床實驗證明等方面因素導致上述治療方法沒有大規模投入使用。但我們可期待的是，通過研究TMAO與心血管疾病的相關性，將會為心血管疾病的診斷及治療帶來嶄新的前景。