胃滯留型緩控釋給藥系統的研究進展

吳天一 胡 寧 孫淑萍

武漢輕工大學生物與制藥工程學院，湖北武漢 430023

胃滯留型緩控釋給藥系統是一類能滯留于胃液中，延長藥物在胃腸道中的釋放時間，改善藥物吸收，或增強藥物在胃局部的治療作用，減少不良反應和服藥次數，提高臨床療效的新型給藥系統[1]。目前國內也有胃滯留制劑上市，如瑞貝克、呋喃唑酮胃內滯留片等。近年，胃滯留型緩控釋給藥系統的發展，為很多疾病的治療提供了一種更有效的給藥途徑和治療方式。目前，胃滯留型緩控釋給藥系統主要有以下幾種類型：漂浮系統、黏附系統、可膨脹系統、高密度系統、超多孔水凝膠和磁性系統等[2-3]。本文主要綜述近幾年胃滯留型緩控釋給藥系統的研究進展，以及其他制劑新技術在胃滯留型緩控釋給藥系統中的聯合應用，期望為該類給藥系統的理論研究和開發提供參考。

1 胃滯留型緩控釋給藥系統適合的藥物類型

適合采用胃滯留型緩控釋給藥系統的藥物類型主要有：①在腸道環境中溶解度低的藥物，如氯氮平、多潘立酮、雙嘧達莫等；②主要在胃或十二指腸中發揮作用的藥物，如復方硫酸慶大霉素、雷尼替丁、延胡索乙素等；③主要在胃或小腸上部吸收的藥物，如雙嘧達莫、維生素B2、多潘立酮等；④在酸性條件下穩定且易溶解吸收的藥物，如諾氟沙星、地爾硫卓；不受胃酸和胃酶破壞，需要緩控釋的藥物[1]。

2 胃滯留型緩控釋給藥系統的制備與研究

2.1 漂浮型胃滯留緩控釋給藥系統

漂浮型胃滯留給藥系統口服后，由于其密度低在胃中呈現漂浮狀態，胃內滯留時間延長，從而延長了藥物在吸收窗的停留時間，產生緩控釋作用，且該類制劑不影響胃排空。漂浮型胃滯留給藥系統的漂浮性一般由制劑內在氣體或低密度材料來提供[4-9]。Qi 等[7]采用羥丙基纖維素、碳酸氫鈉和海藻酸鈉等制備的氧氟沙星胃漂浮片能在30 s 內立即起漂，并在不含胃蛋白酶的模擬胃液中表現出良好的漂浮性能和零級釋藥特征，與市售普通片泰利必妥相比，氧氟沙星漂浮片給藥后的相對生物利用度為172.19%；該體系中，碳酸氫鈉與酸接觸產生的二氧化碳氣體使氧氟沙星片整體密度下降，在胃液中可以立即起漂，胃滯留時間延長。Geetha 等[8]采用碳酸鈣、海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素制備的多單元芝麻酚胃滯留漂浮小珠顯著降低了釋藥速率，臨床前評估顯示，該制劑明顯優于游離芝麻酚；其中，海藻酸鈉可與氯化鈣溶液作用形成凝膠小球，碳酸鈣作為產氣劑，與酸接觸后產生的二氧化碳氣體使得海藻酸鈉-羥丙基甲基纖維素凝膠呈現多孔狀態，可以漂浮于胃液中，芝麻酚從多孔凝膠中慢慢擴散出來產生緩控釋作用。Huanbutta 等[9]采用腸溶聚合物EudragitRL和不同劑量的蠟（0%、0.1%、0.5%、1%、2%、3% w/w），利用去蠟技術制備微孔，設計用于藥物遞釋的胃漂浮多孔小珠，制備的小珠可在模擬胃液中漂浮10 h 以上。

2.2 黏附型胃滯留緩控釋給藥系統

黏附型胃滯留給藥系統一般采用可以黏附于胃黏膜表面的高分子材料進行制備，由于胃黏附作用使胃滯留時間延長，改善藥物在胃腸道內的吸收，以及發揮藥物在胃的局部作用。Pawar 等[10]采用海藻酸鈉與含有半乳甘露聚糖的天然膠，在氯化鈣存在下，采用離子凝膠法制備了胃滯留型卡托普利海藻酸鈣小珠，并進行了體外黏附和釋藥研究，發現優化后的處方可以持續釋藥長達12 h。Iannuccelli 等[11]在不同的pH 反應條件下（pH 3.0和pH 8.7），制備了兩種蒙脫石-四環素納米黏土，用于治療胃幽門螺桿菌感染，這兩種納米黏土對豬黏蛋白都具有良好的黏附性能，四環素主要通過與胃液中H+離子進行陽離子交換而發生解吸附。余匯等[12]制備的米非司酮胃滯留緩釋微丸片由速釋顆粒和胃滯留緩釋微丸組成，其中的胃滯留緩釋微丸在豬胃黏膜上的滯留時間大大延長。由于米非司酮的溶解度從pH 3.0 開始隨著pH值的升高而迅速降低，如果胃排空太快，下行至腸道后溶解度陡降而析晶，導致藥物無法被吸收。采用性質和功能與pH 變化無關的HPMCK 100 作為黏附材料制備的胃滯留緩釋微丸可顯著延長米非司酮的胃滯留時間，產生緩釋作用且促進藥物溶解和吸收。

2.3 膨脹型胃滯留緩控釋給藥系統

膨脹型胃滯留給藥制劑到達胃內后自身體積迅速膨脹（大于幽門，以避免片劑從幽門中排出），從而達到在胃內滯留的目的，也被稱為塞子型系統（plug type system）。膨脹型給藥系統包括展開型和溶脹型兩種。Verma 等[13]采用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素（HPMC K15）制備了桂利嗪聚合物膜，折疊后裝進硬膠囊，設計成展開型胃滯留給藥系統。結果顯示，這種展開型胃滯留給藥系統對在堿中不穩定或主要在酸性條件下吸收的藥物具有很大的應用潛力。El-Zahaby 等[14]研究了左氧氟沙星溶脹型胃滯留給藥系統，采用結冷膠、海藻酸鈉、果膠和黃原膠等制備了用于根除胃幽門螺桿菌的左氧氟沙星片，發現左氧氟沙星的釋放不僅取決于基質的性質，還取決于用于形成該聚合物基質的交聯劑類型。其中，不含交聯劑的黃原膠配方，隨時間推移片劑溶脹，粒徑增大，且左氧氟沙星釋放最為持久。

2.4 協同型胃滯留緩控釋給藥系統

各類胃滯留給藥系統的研究已經取得了很大的進展，但由于復雜的胃部環境存在著影響藥物遞釋的諸多因素，結合幾種不同胃滯留機制的協同型胃滯留給藥系統，是改善藥物制劑胃滯留的新途徑[15-21]。其中胃漂浮黏附協同型胃滯留給藥制劑是發展較好的一種。Perioli 等[19]將漂浮和生物黏附機制結合，把在胃中溶解度差但優先在胃中吸收的呋喃苯胺酸制成胃滯留型制劑，延長了其在胃中的滯留時間，對呋喃苯胺酸有緩釋作用。Priyadarshini 等[20]采用復合基質聚甲基丙烯酰胺-g-結冷膠-羅望子膠制備了一種二甲雙胍胃滯留型緩釋片，優化后的處方在10 h 內表現出優良的漂浮性能、明顯的黏膜黏附和藥物釋放能力。Tadros 等[21]采用殼聚糖-硫酸軟骨素共聚物復合海綿作為洛諾昔康的低密度胃滯留給藥系統，這種基質具有相互連接的多孔網絡結構，在與胃液接觸后可以溶脹和產生黏附作用，在健康志愿者體內，通過磁共振監測發現，其胃滯留時間至少在5 h 以上。

2.5 其他制劑新技術在胃滯留緩控釋給藥系統中的聯合應用

近幾年，納米技術、3D 打印技術等制劑新技術在胃滯留給藥系統中的應用研究受到廣泛關注[22-25]。Ndidi 等[23]采用共聚混合物（IPB）制備了左旋多巴納米胃滯留型藥物遞釋系統，與傳統劑型相比，左旋多巴納米胃滯留型藥物遞釋系統的釋藥時間更長，而且非常符合零級釋藥，有望成為治療帕金森病的藥物緩釋系統。Ankush 等[24]制備了含零價鐵納米粒子的高密度胃滯留微丸，對優化后的微丸在大鼠體內的藥動學參數、器官分布和毒性進行了研究，體內結果顯示，與同劑量水平硫酸亞鐵相比，微丸鐵的口服生物利用度增加了2 倍以上。Chai 等[25]以不溶性弱堿多潘立酮為模型藥物，采用熔融沉積成型（FDM）3D 打印技術制備了胃漂浮緩釋片。首先采用熱熔擠出（HME）技術將多潘立酮成功地加載到羥丙基纖維素（HPC）細絲中，然后將這些細絲打印成中空結構的片劑。按優化后的處方制成的片劑能夠在體外漂浮約10 h，在家兔胃中滯留8 h 以上。與參比片劑相比，多潘立酮胃滯留片的相對生物利用度為（222.49±62.85）%。研究[25]顯示，基于FDM的三維打印技術是一種制備胃漂浮空心片的有效方法。

3 小結

胃滯留型制劑作為一代新型口服緩、控釋制劑，可以延長藥物在胃腸道的滯留時間。目前，大多數胃滯留給藥制劑還停留在研究階段，市場上廣泛使用的胃滯留型給藥制劑較少。近年來，胃滯留型藥物制劑的研究不斷深入，主要表現為各種制劑新技術和新型高分子材料在胃滯留給藥系統中的應用以及各種新型制劑技術的結合，相信隨著各種新輔料、新技術的應用，將有更多的胃滯留型制劑應用于臨床。