放射性腦損傷發病機制及防治的研究與進展

馬 龍 陳紹水

濱州醫學院附屬醫院腫瘤科，山東濱州 256603

放射性腦損傷（radiation-induced brain injury，RBI）是頭頸部腫瘤患者在放射治療后產生中樞神經系統損害癥狀的疾病，是腫瘤患者放療后的嚴重并發癥，偶發于電離輻射事故中[1]。這種對中樞神經系統產生的損傷往往是不可逆的，嚴重者多影響到患者的生存質量和生存期。關于RBI 的發病機制、診斷與防治一直是眾多學者及臨床工作人員研究的重點與難點，現對其做一綜述。

1 發病機制

1.1 血管與血腦屏障損傷

腦內微血管是供給大腦營養和維持內環境穩定的結構基礎，微血管損傷可直接或間接導致腦細胞的損傷[2]。射線照射后血管內皮細胞損傷，同時可以導致血管壁增厚、管腔狹窄、血栓形成等形態結構改變[3-4]，血管結構與功能的減退引起腦實質細胞供血供氧減少，從而出現缺血缺氧性腦病相關的臨床表現。對RBI 而言，腦內廣泛微血管損傷導致血腦屏障的完整性受到破壞。鄧哲治等[2]對小鼠研究發現，緊密連接蛋白ZO-1 的表達隨照射后時間的延長進行性減少，認為全腦照射可以誘導血腦屏障出現長期持續進行性的損傷，從而引起血腦屏障通透性增加，導致內環境紊亂，進一步損傷腦實質細胞。

1.2 膠質細胞損傷與免疫炎癥反應

RBI 典型的病理學改變之一是脫髓鞘。髓鞘的形成離不開成熟的少突膠質細胞，O-2A 細胞是少突膠質細胞的前體細胞，其對放射相當敏感，放射可引起O-2A 祖細胞丟失，不能補充成熟的少突膠質細胞，最終導致脫髓鞘[5-6]。放射也可直接殺滅少突膠質細胞，從而導致脫髓鞘改變[7]。小膠質細胞作為腦組織的“免疫細胞”，是神經系統中主要的免疫防線，主要參與腦組織的固有免疫調節[8]。廖歡等[9]研究發現，放射損傷可導致腦組織中小膠質細胞的功能明顯紊亂，放射暴露后，小膠質細胞可分泌TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2 等炎性因子，從而造成免疫炎癥損傷。星形膠質細胞在維持神經元的正常結構和功能上具有重要作用，放射暴露可抑制星形膠質細胞活性，激活星形膠質細胞自噬，加重腦組織損傷[10]。

1.3 氧化應激

中樞神經系統富含多不飽和脂肪酸，且耗氧量高和缺乏抗氧化能力，這些特點致使神經元和膠質細胞尤其容易受到氧化損傷的影響[11]。研究表明，在低劑量照射（0 ～ 5Gy）的情況下可引起氧化應激的顯著和持續增加，照射后活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平明顯升高，加重細胞損傷，同時認為持續的氧化應激可抑制受損神經細胞的自我修復，從而引起認知功能障礙[12-13]。另外，神經干細胞和中樞神經系統暴露在低劑量的帶電粒子中，會引發持續數周至數月的氧化應激，考慮這也可能與認知功能障礙有關[14]。

2 臨床表現

放射性腦損傷臨床表現根據癥狀出現時間可分為急性型、早遲發反應型和晚遲發反應型三種分型，急性型[1]：常發生于放療開始后數天至數周內，多數表現為頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙等，目前認為此型是可逆的；早遲發反應型[15]：常發生于照射結束后1 ～ 6 個月內，可表現為食欲不振、嗜睡、記憶力減退、易怒、興奮性提高等，也可能出現腦干腦炎、腫瘤假性進展等臨床亞型，上述癥狀大多也是可恢復的；晚遲發反應型[15]：該型出現于放療結束6 個月以后，是放射性腦損傷最常見的臨床類型，又稱晚發性放射性腦損傷，這型損傷一般是不可逆的，常見于腦部照射劑量大于50Gy 者，可出現腦萎縮、腦白質病、內分泌功能障礙、認知能力降低等表現，最后導致癡呆或死亡。根據影像學特點可分為無病灶期、水腫期、壞死期、囊變期，各期表現可能同時或先后出現在同一患者腦部的不同部位[16]。

根據美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）將放射性腦損傷分為6 級，具體為：0 級，無癥狀；1 級，癥狀輕微；2 級，中等癥狀，使用工具的日常生活能力受限；3 級，嚴重癥狀，生活自理能力受限；4 級，出現威脅生命的并發癥，需要醫療手段介入；5 級，死亡[1]。

3 診斷

3.1 實驗室檢查

隨著多年來對腦組織損傷的神經生化指標的研究，目前認為S100 蛋白家族、神經元特異性烯醇化物（NSE）及TNF-α 等炎性指標可提示腦損傷，其中血清S100B 蛋白被證實可作為RBI 診斷的較早期監測指標[5]。

S100 蛋白是一組低分子量蛋白，是由α、β兩個亞單位組成的二聚體，其在人和動物體內有α-α、α-β 和β-β3 種形式，而腦組織中主要含有α-β 和β-β，二者合稱為S100B 蛋白[5]。毛衛東等[17]建立大鼠放射性腦損傷模型，研究發現腦組織中S100B 表達水平與照射劑量呈正比。武思俊等[5]研究發現，顱內惡性腫瘤放射治療后血清S100B 水平升高，且與放射治療療程、放療劑量、放療方案、瘤周水腫程度和K 氏評分相關。趙林等[18]所做的Meta 分析結果顯示，接受放療患者的S100B水平均高于腦膠質瘤和腦轉移瘤患者；接受普通放療的患者S100B 水平高于三維適形或調強放療的患者，這表明血清S100B 蛋白可作為顱內惡性腫瘤放射治療后RBI 診斷的較早期監測指標。

3.2 影像學檢查

頭顱CT：由于RBI 早期或輕癥患者多無明顯陽性表現，出現陽性表現一般已發展到不可逆損傷階段，因此頭顱CT 不作為RBI 首選檢查。對于晚遲發反應型RBI 患者，水腫期可見均勻的呈“指狀”分布的低密度病灶，邊緣較模糊，有不同程度的占位效應；壞死期表現為密度更低的壞死灶，若壞死灶合并有出血，可見同時夾雜高密度，增強掃描可見不規則環形強化；囊變期多表現為圓形或類圓形，邊界較為光整的低密度區，區域中心密度接近液性，CT 值與腦脊液相近，增強掃描無明顯強化[1，16]。

顱腦MRI：MRI 檢查RBI 的敏感性要高于CT，急性期和早期遲發反應在常規MRI 上表現無特異性[5]，T1WI 呈等或低信號，PDWI 和T2WI 呈高信號，可見放療野區域腦組織水腫。當病變進展出現壞死時，由于壞死區血腦屏障的破壞，增強掃描可見受損區呈斑點狀、斑片狀、花環樣等不規則形強化灶，當病灶內合并出血或滲血時，MRI 平掃病灶信號強度變得高低混雜，表現為血腫的特征性信號，T1WI 為高信號，T2WI 為低信號[1]。晚期遲發反應可見腦白質局限性損傷和彌漫性損傷兩種表現形式，可同時或分別發生[5]。局限性腦損傷可見囊狀病灶，周圍水腫明顯，可伴有壞死、出血，表現為不同程度占位效應，增強掃描病灶多無強化或可見部分團片狀不規則強化；彌漫性損傷多見于顱內多發轉移或膠質瘤全腦放療后，累及多葉，以白質為主，T1WI 呈等或低信號，T2WI 呈高信號，邊界不清，增強掃描無明顯強化，晚期可有腦萎縮征象[5]。

磁共振功能成像：磁共振功能成像屬于一類新型影像學檢查技術，可精確獲得顱腦放療患者的腦血容量數據，RBI 患者缺乏新生血管，可見其腦血容量（CBV）異常偏低，且降低程度與RBI 嚴重程度、放射劑量呈正相關[19-20]。相反，若膠質瘤術后放療患者的腦血容量（CBV）異常升高，提示其伴有較高的復發風險[19]。

PET：PET 是在分子水平上反映病變組織的生化變化和代謝狀態，因此可在早期診斷RBI。18FFDG 攝取率在壞死區較低，而在腫瘤復發區域則升高[5]。PET 鑒別RBI 與腫瘤復發的靈敏度為80%～90%，特異性為50%～ 90%[21]。

4 治療

對于有癥狀的腦損傷，目前常用的治療方案如下。（1）糖皮質激素：臨床上常常應用糖皮質激素控制炎癥以迅速緩解癥狀，賀龍雙等[22]研究發現，糖皮質激素聯合高壓氧治療效果比單用糖皮質激素效果更佳，同時也可聯合甘露醇、濃鈉等減輕顱腦水腫治療。（2）神經保護劑：神經節苷脂、奧拉西坦、神經生長因子和維生素B1等用于減輕放療對神經的直接損害作用，研究表明鼠神經生長因子可減輕急性期腦水腫，有改善血腦屏障受損、恢復微血管等作用，有助于促進RBI 的恢復[23]。（3）自由基清除劑：依達拉奉作為一種新型自由基清除劑，對治療RBI 的效果顯著，能明顯改善患者的癥狀體征及降低病灶體積[24]。（4）貝伐珠單抗：貝伐珠單抗是阻滯血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的人源化單克隆抗體，通過與VEGF 結合可競爭性抑制后者與內皮細胞表面受體結合，減少內皮細胞增殖和新生血管形成，降低血管通透性[25]，一項隨機、單盲前瞻性臨床研究比較了貝伐珠單抗和傳統激素治療RBI 的療效，結果顯示貝伐珠單抗組62.1%的患者癥狀得到明顯改善，顯著高于傳統激素治療組的42.6%，研究認為貝伐珠單抗可減輕放射性腦損傷癥狀，改善患者預后[26]。

近幾年來，隨著對RBI 治療的研究探討，越來越多的成果有望應用于治療RBI，常見如下。（1）孕酮：孕酮可抑制炎癥介質的釋放，從而減輕腦水腫和減少細胞凋亡[27]。Yousuf 等[28]對小鼠的研究也進一步發現甲羥孕酮可改善顱腦放療后的神經認知功能。（2）鎂離子：近年來有研究發現鎂離子可通過降低鈣超載、改善氧化還原、抑制細胞凋亡等作用對放射引起的腦損傷起到保護作用[29]。（3）丙戊酸鈉：Liao 等[30]研究發現丙戊酸鈉可通過激活Nrf2/HO-1 通路，對腦及神經的放射性損傷起到保護作用。另外，Thotala 等[31]發現，丙戊酸鈉還能保護正常海馬神經元避免受到射線損傷，但并不保護癌細胞，因此認為丙戊酸鈉可用于提高膠質瘤放療的療效。（4）他莫昔芬：他莫昔芬廣泛應用于乳腺癌ER 陽性的內分泌治療，有研究發現他莫昔芬在短暫性或永久性的缺血性腦卒中、脊髓損傷以及蛛網膜下腔出血后的早期腦損傷過程中都起著重要的神經保護作用[32]，而Liu 等[33]發現他莫昔芬可以顯著降低放療后星形膠質細胞的活化程度，減少神經元凋亡，有利于促進腦組織的結構重建和功能恢復。除此之外，姜黃素、海帶多糖、一氧化碳釋放分子-3 等也為RBI 的治療提供了新的思路與參考[32]。

5 預防與展望

如今人們不僅著手于研究RBI 的發病機制、治療方法，同時也漸漸關注于如何能夠有效的預防顱腦放療帶來的腦損傷問題。已有多個研究證明，RBI 的發生與放射劑量、放療分割模式、放療野的體積有密切關系[34-36]。基于這些研究，共識推薦，全腦的體積限量為Dmax ＜60Gy，V12 ＜10%，顳葉的體積限量為Dmax ＜60Gy，V65 ＜1%，腦干 的 體積限 量 為Dmax ＜54Gy，V65 ＜3mL[1]。除此之外，近來在動物研究水平發現了較多有效的放射保護劑，有待進一步轉化為臨床研究進行驗證，從而用于顱腦放射治療的預防及干預，降低RBI 發生率。