非活動性肺結核人群的流行病學特征和預防干預

杜瑩 張彬 王大寬 張浩然 辛赫男 金奇 高磊

我國是結核病發病和感染的雙重高負擔國家，據2019年世界衛生組織(WHO)[1]發布的《2019年全球結核病報告》顯示，我國2018年結核病新發患者約為86.6萬例，結核病引起的死亡約為3.7萬例。同時，Houben和Dodd[2]利用高斯過程回歸模型估算我國約有3.5億人感染結核分枝桿菌(MTB)。既往研究提示，MTB感染后的前2年是發病的高風險期，可能有5%的新發感染者會發展為活動性結核病，之后感染人群的發病率雖然明顯降低，但仍然有5%～10%可能在一生中某個時刻因宿主免疫功能缺陷而發病。可見，MTB感染人群是一個龐大的潛在“患者庫”[3]。因此，在疫苗研發難以在短期內實現突破的情況下，除了早期發現和規范性治療活動性結核病患者以外，開展潛伏性結核感染(latent tuberculosis infection ，LTBI)高危人群檢測和預防性治療是直接降低結核病發病率和實現“終結結核病流行(End TB)”全球戰略目標的重要手段。

2020年4月，中華人民共和國國家衛生健康委員會辦公廳發布的《中國結核病預防控制工作技術規范(2020年版)》[4](簡稱“《規范》”)中，預防性治療的相關章節成為新增亮點內容。《規范》提出，與病原學陽性肺結核患者密切接觸的小于5周歲的兒童、HIV感染/AIDS人群、近期與活動性肺結核患者有密切接觸的學生，以及長期使用免疫抑制劑者等是預防性治療的重點人群。筆者認為，本著“保護高危個體”的目標，針對上述人群開展MTB感染預防性治療非常必要，但是對“降低社區發病率”的目標可能很難起到顯著效果。以HIV感染/AIDS人群為例，我國每年新發活動性結核病患者中HIV感染者不足2%[1]，保護HIV感染者免受結核病危害的工作意義重大，但是不能期待在我國這樣的HIV低流行地區通過保護此類高危個體人群實現降低社區結核病發病率的目標。因此，如何有效使用預防性治療手段需緊密結合當地的結核病防控目標、疫情特點和可供資源情況，在結核病和MTB感染的高負擔地區，要將預防性治療上升為降低社區發病率的公共衛生策略，需要在衛生經濟學評價的基礎上探索如何適當拓寬干預目標人群[5-6]。近些年來，非活動性肺結核人群作為潛在的LTBI干預目標人群的流行病學證據越來越充分，尤其值得結核病高負擔國家關注。目前，我國人群中非活動性肺結核的流行情況及其相關影像學特征還有待闡明，在該人群中開展MTB感染檢測及預防性治療的可行性和有效性是值得探索的重點方向。

非活動性肺結核的影像學表現及流行特征

根據《WS 196—2017結核病分類》行業標準，結核病分為LTBI、活動性結核病、非活動性結核病三類，其中，非活動性肺結核患者無活動性結核病相關臨床癥狀體征，細菌學檢查陰性，影像學符合以下一項或多項病變表現，并排除其他原因所致的肺部影像學改變(結果保持穩定6個月)：(1)鈣化病灶(孤立性或多發性)；(2)纖維化病灶、索條狀病灶(邊緣清晰)；(3)硬結性病灶；(4)凈化空洞；(5)胸膜增厚、粘連或伴鈣化[7-8]。

一直以來，針對非活動性肺結核流行特征的大規模流行病學調查較少，而且不同研究之間存在廣泛的異質性。1971年一項對加拿大不列顛哥倫比亞省的胸部影像學表現異常者肺結核發病率的隊列研究顯示，全省總人口的2.5%有既往結核病或胸部影像學表現為非活動性結核病灶[9]。一項對1980年到達美國的9328名東南亞移民結核病篩查的隊列研究中，有185例(2.0%)移民的胸部影像學表現異常[10]。2015年韓國對2008—2012年間的12 631名40歲以上城市人群的資料分析顯示，8.3%(1408例)的參與者胸部X線攝影(簡稱“胸片”)可見非活動性結核病灶，6.0%(757例)自述有結核病史[11]。2019年韓國對2008—2013年國家數據庫開展的回顧性隊列研究顯示，在20 252名參與者中，13.0%(2640例)的參與者影像學檢查發現有非活動性肺結核病灶或有既往結核病治療史[12]。2019年一項對26項研究的Meta分析發現，15%(95%CI：12%～18%)的LTBI者存在纖維化病灶和鈣化病灶等影像學異常表現，而且在結核病高流行地區LTBI人群中非活動性肺結核病灶的發現率明顯高于結核病低流行地區[13]。如上所述，盡管不同研究所調查的人群存在差異，但非活動性肺結核的流行情況仍然表現出與當地結核病疫情的相關性，活動性肺結核高流行地區同樣存在較高的非活動性肺結核負擔。

非活動性肺結核人群的MTB感染風險

既往觀察性研究提示，非活動性肺結核人群的MTB感染率明顯高于影像學檢查正常者。Jeong等[14]在2010年開展的一項研究顯示，胸部影像學檢查顯示有非活動性肺結核病灶者的結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test， TST)陽性率高于影像學檢查正常者(分別為54.6% 與 38.9%，P<0.05)，同時，存在非活動性病灶者的QFT-GIT(QuantiFERON?-TB Gold In-Tube)檢測陽性率也高于影像學檢查正常者(分別為77.7% 與61.9%，P<0.05)。Uzorka等[13]對16項研究進行了Meta分析，結果發現肺部纖維化病灶、鈣化病灶、非鈣化結節狀胸膜增厚等影像學異常表現與TST硬結平均直徑≥5 mm[OR(95%CI)=2.45(1.00～5.99)]或硬結平均直徑≥10 mm[OR(95%CI)=2.06(1.38～3.09)]明顯相關。

非活動性肺結核人群MTB感染率高可能有兩個原因：既往患者體內的MTB沒有完全清除或者既往患者存在較高的再暴露和再感染風險。人體暴露于MTB后可能出現不同結局[6]：(1)細菌被宿主免疫系統清除；(2)形成感染并出現臨床癥狀，即原發性結核病；(3)形成細菌持續感染和機體遏制感染的動態平衡，宿主對體內的MTB能夠產生持續的免疫應答，但是沒有活動性肺結核的臨床癥狀；(4)當機體出現免疫力低下時，細菌復制和宿主免疫保護之間的動態平衡遭到破壞，MTB開始大量復制(內源性復燃)導致繼發性結核病。MTB穿過宿主天然免疫第一道防線后，通過感染肺泡上皮細胞和肺泡巨噬細胞遷移到肺實質，隨后，樹突狀細胞或單核細胞將MTB轉運至肺淋巴結以引發細胞免疫反應，導致包括T細胞和B細胞在內的免疫細胞募集到肺實質中，形成結核性肉芽腫。巨噬細胞的細胞內吞噬和肉芽組織的細胞外包裹可通過限制MTB的復制而實現病原體和宿主之間的動態平衡。從宿主的角度來看，結核性肉芽腫是MTB的“監獄”，有可能“保護”身體其他部位不被感染；然而，從細菌的角度來看，結核性肉芽腫是MTB的“溫床”，MTB可以在結核性肉芽腫內持續復制并不斷增長。大多數感染者肉芽腫病灶可能消退，約1/3的感染者可能形成鈣化結節和纖維化瘢痕，影像學檢查可見鈣化或纖維化病灶持續存在[15-18]。因此，非活動性肺結核患者的MTB感染率明顯高于影像學檢查正常者與結核性肉芽腫內的MTB可持續生存有關。然而，不能排除非活動性肺結核患者可能因為再暴露導致再感染的風險高于影像學檢查正常者，尤其是沒有過暴露史的健康人群。但是由于受感染檢測、暴露風險監測和評估等技術手段所限，目前缺乏再暴露導致再感染的直接證據。

非活動性肺結核人群的結核病發病風險

相對于影像學檢查正常者，非活動性肺結核人群發生活動性結核病的風險更高。既往研究顯示，胸部影像學檢查提示有既往肺結核的非活動性病灶尤其是纖維化病灶者，其再次發生結核病的風險是影像學檢查正常者的6～19倍[9-10]；美國胸科協會和疾病預防控制中心[19]指出，“鈣化結節和纖維化病灶”均增加了結核病復發的風險，有既往病史并留下纖維化病灶者再發生活動性結核病的風險是影像學表現正常人群的2.0～13.6倍。2014年Walter等[20]對美國加利福尼亞州居住的菲律賓移民開展的一項研究顯示，在移民入境美國后2～9年的結核病新發患者中，24%為復發患者，其中影像學檢查異常者的結核病發病風險是正常者的3.8倍(95%CI：2.6～4.8)。Nolan和Elarth[10]在1980年對到達美國的9328名東南亞移民結核病篩查隊列研究中發現，胸部影像學檢查異常者的5年累積發病率是正常者的6.3倍。Shimouchi和Ozasa[21]在1982年至1993年對京都府船井郡人群進行大規模的胸片篩查中發現，40歲及以上男性存在中度或廣泛纖維化病變者的活動性肺結核發病率是影像學檢查正常男性的16倍；而同一年齡段的女性這一發生率則達到了24倍。

我國的研究也得到了與上述文獻報道一致性的結果。Zhang等[22]2013年在中國10個省(市、自治區)的10個縣對65歲以上老年人開展的多階段整群抽樣橫斷面調查發現，有既往肺結核病史者結核病發病風險是沒有既往史者的9.23倍(95%CI：6.16～13.83)。筆者團隊于2013年對中國農村4個研究現場5歲以上的LTBI者(QFT-GIT檢測陽性或TST硬結平均直徑>10 mm)開展的一項長達5年的隊列研究發現，有非活動性肺結核病灶者無論是否接受過規范治療均有更高的發病風險，分別是無既往結核病病史者的4.94倍(95%CI：2.67～9.13)和5.78倍(95%CI：3.67～9.11)；同時，基線階段自報有既往病史的MTB感染者(7.67%，567/7388)在5年隨訪后，該人群對LTBI發病的貢獻高達45.29%(53/117)[23]。2015年筆者團隊針對50～70歲LTBI高危人群開展的一項隨機對照干預研究發現，非活動性肺結核病灶人群的結核病發病風險是影像學檢查正常者的6.77倍(95%CI：2.29～19.97)[24]。

MTB感染導致MTB在肺泡內沉積并產生非特異性炎性浸潤，影像學表現為小葉下或胸膜下的鈣化或纖維化病灶。細胞內大量的MTB持續存在于這些病變的部位中，可能通過持續復制增長造成結核病重新激活，發展為活動結核病。不同的影像學表現特征代表了宿主對感染的不同反應，有研究報道，有鈣化病灶者的結核病復發風險較低，僅當鈣化病灶>1.5 cm2時發病風險增加[25]；但是，有纖維化病灶者的結核病復發風險明顯升高[26]。原因可能是鈣化結節狀病灶中潛伏的MTB菌量相對較少，處于穩定的細菌感染與機體免疫保護的動態平衡中，從而影像學表現為鈣化結節狀病灶(<1.5 cm2)者更接近正常的胸部影像學表現；而未鈣化的結節狀和纖維化瘢痕病灶(>2 cm2)代表了與鈣化病灶不同的免疫反應類型，其影像學表現相對更接近于活動性結核病，內源性復燃的風險較高。

盡管胸部影像學提示有非活動性肺結核病灶的人群再次發生肺結核的風險明顯上升，然而，鈣化結節狀、纖維化病灶及胸膜增厚等并不是特異的非活動性結核病的影像學表現。結節病、其他肉芽腫疾病、其他類型肺部感染、惡性腫瘤和職業性肺部疾病等也可表現出相似的影像學表現。因此，在評價胸部影像學表現時，需要結合患者病史和臨床特征等進行綜合判斷[27]。

非活動性肺結核人群作為LTBI干預目標人群的證據和意義

年齡越大，非活動性肺結核的患病率也越高，且影像學上的異常病灶類型和數量也越多[13]。Shimouchi和Ozasa[19]研究顯示，中度或廣泛性纖維化病變的患病率在40歲以后開始上升，70歲以后變得更高，而80歲以后達到8.1%。筆者團隊的研究提示，針對僅占農村全人口3%的有非活動性肺結核的中老年人群開展LTBI預防性治療，可能實現農村社區總發病率整體下降30%[28]。國外既往針對纖維化病灶人群開展預防性治療的研究結果顯示，非活動性肺結核復發人群占活動性結核病總負擔的1/3，對這部分人群開展預防性治療可降低其60%的發病風險[29]。

2020年，WHO[30]發布的《結核病綜合指南：預防性治療》中引用筆者團隊發表的學術論文并明確提出：有既往結核病病史或者非活動性肺結核者因有更高的發病風險，也應該成為暴露后干預的目標人群。美國和加拿大等國家的MTB感染管理指南也將提示有既往肺結核病史的肺部纖維化病灶人群作為MTB感染檢測和預防性治療的目標人群。在結核病高負擔國家和地區，針對這一特殊高危人群除了開展結核病的主動發現以外，應針對LTBI者開展預防性治療，這將可能對降低社區發病率做出重要貢獻。

我國對非活動性肺結核人群開展預防性治療面臨的挑戰

1.闡明我國非活動性肺結核負擔：筆者團隊對我國結核病中等流行區的近5萬名農村中老年人群開展的胸片篩查結果顯示，有肺結核治療史的人群中有22%存在纖維化病灶，在沒有肺結核治療史的人群(含可能感染后自愈者)中有2%存在纖維化病灶(未發表資料)。該結果提示，由于非活動性病灶的形成和持續存在，活動性肺結核的臨床治愈并不意味著細菌的清除。另外，也提示我國健康人群中存在一定比例感染過MTB并且可能在自愈后留下非活動性病灶者，他們是結核病發病的高風險人群。這是我國目前針對非活動性肺結核病灶開展的規模最大的流行病學調查。但是由于我國幅員遼闊，不同地區的結核病疫情差異明顯，因此，該研究的結果并不具備全國代表性。闡明我國非活動性肺結核負擔，結合治療史細化該高危人群的發病風險還需要系統科學的研究設計和進行大規模的流行病學調查工作。

2.影像學診斷能力提升和新技術普及：非活動性肺結核人群沒有活動性肺結核相關的臨床癥狀和體征，僅表現為影像學異常。因此，只能通過影像學檢查進行主動發現。同時，對于非活動性肺結核的定義尚未統一，其影像學診斷缺乏準確性和一致性，臨床診斷質量的提升亟需標準化的技術支撐。隨著影像學檢查技術與人工智能的迅猛發展，臨床醫師對于非活動性肺結核的影像學分析能力也將不斷提高。但是，基層結核病防治機構缺乏影像學專業人才，可結合人工智能輔助閱片系統優化篩查路徑來提高診斷效率和影像學分析能力，從而提高基層醫療機構對結核病陳舊病灶人群的診斷能力。

3.適宜的干預技術和干預方案：中老年人群非活動性肺結核的患病率高于普通人群，MTB的感染率亦高于青壯年和兒童；同時，中老年人群中普遍存在多種藥品同時用藥的情況，對于其中的非活動性肺結核人群開展LTBI預防性干預時，需在現有干預方案及其保護效果的基礎上，進一步提升安全性的保障，結合患者情況制定個性化的精準干預方案。雖然既往研究顯示，對非活動性肺結核人群進行預防性治療帶來的受益大于風險[29]，但是在實施過程中仍然要高度重視不良事件的主動監測和處理，實現干預方案的不斷優化。另外，超短程化療方案[24]或者免疫干預制劑[31]因其在安全性、可行性和管理成本方面的優勢，也將成為干預技術研究的重點方向。

綜上所述，我國作為結核病和MTB感染雙重高負擔國家，面對以上挑戰，需著力開展科研攻關，探討非活動性肺結核高危人群作為LTBI干預目標人群的可行性。筆者建議，應針對既往肺結核患者或其他重點人群中的非活動性肺結核患者開展MTB感染的檢測，并對感染陽性者進行活動性結核病的排除，在結合治療史進行發病風險和臨床受益綜合分析的基礎上，建議對非活動性肺結核高危人群進行預防性干預。此項工作對于制定和完善適宜高負擔國家的、以降低社區發病率為目標的LTBI干預策略將產生重要意義。