舒肝解郁膠囊治療老年抑郁癥療效與安全性的Meta分析

鄒卿 徐茜 楊紫君 袁也豐 孫偉銘 王碧漪

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1心身醫(yī)學(xué)科，江西 南昌 330006；2康復(fù)醫(yī)學(xué)科)

老年抑郁癥一般是指在60歲以上人群中發(fā)生的抑郁障礙，給患者的社會功能及生命質(zhì)量帶來嚴(yán)重的影響，更有部分患者存在自殺意念或行為，給家庭及社會帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，2000～2010年間約22.6%的老年人患有不同程度的抑郁癥狀〔1〕。目前針對老年抑郁癥的主要治療措施仍以藥物干預(yù)為主，藥物治療中選擇性5-羥色胺(HT)再攝取抑制劑(SSRIs) 類藥物因其副作用少的優(yōu)點(diǎn)被推薦用于老年抑郁癥的一線用藥〔2〕。舒肝解郁膠囊作為國內(nèi)首個被批準(zhǔn)用于治療抑郁癥的中成藥物，具有良好的抗抑郁效果，得到臨床上的廣泛應(yīng)用。本研究采用Meta分析的方法對比舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥物在老年抑郁癥治療過程中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①按中國診斷分類系統(tǒng)及診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕診斷或符合疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類第十次修訂本〔4〕診斷的抑郁癥患者；②年齡≥60歲、民族不限、性別不限；2 w前未服用抗抑郁藥物治療；③研究過程中分別采用舒肝解郁膠囊或其他抗抑郁藥物單一抗抑郁治療；④能提供Meta分析所需的信息，包括樣本含量，隨機(jī)化隱藏的程度，結(jié)局指標(biāo)等；⑤隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神分裂癥或妄想障礙患者；②藥物、軀體疾病、精神物質(zhì)繼發(fā)抑郁障礙；③特殊人群抑郁障礙疾病患者。

1.2干預(yù)措施 治療組單用舒肝解郁膠囊藥物抗抑郁治療，治療劑量0.72～1.44 g/d；對照組予以其他抗抑郁藥物治療，治療劑量均在有效治療劑量內(nèi)，聯(lián)合用藥的臨床研究除外。

1.3結(jié)局指標(biāo) ①治愈率：治療后漢密爾頓抑郁量表(HAMD)分值減少至少75%的患者例數(shù)、HAMD<7分的例數(shù)與總例數(shù)的比值；②有效率：HAMD分值減少≥25%的患者例數(shù)與總例數(shù)的比值；③HAMD減分情況：試驗(yàn)終止時HAMD抑郁量表終點(diǎn)評分與基線的差值。

1.4檢索策略 文獻(xiàn)檢索按照循證醫(yī)學(xué)檢索策略(PICOS)原則進(jìn)行檢索，檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫各數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Elsevier、Cochrane Library，檢索時間均以各數(shù)據(jù)庫建庫時間至2018年8月15日。中文基本檢索策略：老年 and(抑郁癥 or 憂郁癥 or 抑郁障礙 )and(舒肝解郁膠囊 or 疏肝解郁膠囊 or 安佳欣膠囊)and 隨機(jī)對照；英文基本檢索策略：("depression" OR "depressive disorder" OR "mood disorder"OR "Dysthymic disorder") and ("elder" OR "geriatri"OR "senil" OR "old" OR "late life"OR"late-life"OR"aged") and("Shuganjieyu capsules" OR "Anjiaxin capsules") and ("Randomized controlled trial"OR "controlled clinical trial"OR "random allocation"OR"double blind" OR "single blind")。

1.5文獻(xiàn)篩查和資料提取 文獻(xiàn)篩查工作由2位研究者分別獨(dú)立完成，對不符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究剔除，以確保納入的研究具有較好的同質(zhì)性。如存在爭議時，交由第3名研究者協(xié)助解決。數(shù)據(jù)采集使用統(tǒng)一的資料提取表，數(shù)據(jù)采集主要包括：研究來源，研究設(shè)計方案，研究對象(總數(shù)、性別比例，診斷標(biāo)準(zhǔn)、年齡、干預(yù)措施，干預(yù)時間)，結(jié)局指標(biāo)等信息。

1.6文獻(xiàn)質(zhì)量評價 本次研究采用Jadad量表〔5〕進(jìn)行量化文獻(xiàn)質(zhì)量結(jié)果，評分條目：①隨機(jī)分配；②盲法；③撤出與退出；Jadad采用5分制：評分≤2分視為低質(zhì)量研究，≥3分視為高質(zhì)量研究。

1.7統(tǒng)計方法 采用RevMan5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計。當(dāng)P值>0.10或者I2<50%，認(rèn)為研究間的存在輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P值<0.10或者I2>50%時，認(rèn)為研究間存在高度異質(zhì)性，此時應(yīng)當(dāng)盡量找出異質(zhì)性的來源；如仍存在高度異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。二分類變量事件采用RR及95%CI進(jìn)行合并分析，連續(xù)性變量采用MD及95%CI進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)相應(yīng)的檢索方式，初檢共獲得190篇相關(guān)文獻(xiàn)。去除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀文題及摘要、剔除重復(fù)文獻(xiàn)及會議論文最終共納入12項RCT，共996例患者。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2納入研究的一般情況 納入研究一般特征，見表1。

表1 納入研究一般情況

TESS：副反應(yīng)量表；HAMA：漢密爾頓焦慮量表；SDS：抑郁自評量表

2.3納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，文獻(xiàn)質(zhì)量評價量化指標(biāo)采用Jadad量表評價，量化結(jié)果提示納入的文獻(xiàn)大多數(shù)為低質(zhì)量研究，見表2。

2.4Meta分析的結(jié)果

2.4.1治愈率 12項研究〔6～17〕的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明研究間異質(zhì)性無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析；Meta分析結(jié)果顯示：舒肝解郁膠囊組與其他抗抑郁藥物組治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.99，95%CI：0.83～1.19，P=0.96)。見圖2。

表2 Jadad質(zhì)量評分表

圖2 舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥物治愈率的Meta分析森林圖

2.4.2有效率 12項研究〔6～17〕異質(zhì)性檢驗(yàn)表明研究間無顯著異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，采用固定模型分析，Meta 分析結(jié)果顯示：舒肝解郁膠囊組與其他抗抑郁效果方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.99，95%CI：0.95～1.03，P=0.74)。見圖3。

圖3 舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥物有效率的Meta分析森林圖

2.4.3抑郁量表評分差值 12項研究〔6～17〕的異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各研究間異質(zhì)性不存在統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.23，I2=22%)，故采用固定效應(yīng)模型分析；Meta分析結(jié)果顯示：舒肝解郁膠囊治療后評分差值顯著高于其他抗抑郁藥物組(MD=-0.90，95%CI：-1.57～-0.23，P=0.008)。見圖4。

2.4.4安全性 有11個RCT〔6～12，14～17〕提供不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02，I2=54%)，采用隨機(jī)模型分析結(jié)果顯示：舒肝解郁膠囊在不良反應(yīng)方面顯著優(yōu)于其他抗抑郁藥物(RR=0.50，95%CI：0.38～0.66，P<0.000 01〕。見圖5。

圖4 舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥物抑郁量表評分差值的Meta分析森林圖

圖5 舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥物安全性的Meta分析森林圖

2.5偏移分析 研究采用漏斗圖識別發(fā)表偏倚，由圖6可知：①研究中多數(shù)研究相對集中分布在圖形頂部，缺乏小樣本研究；②漏斗圖近似對稱，提示報告偏倚風(fēng)險相對偏小。

圖6 漏斗圖

3 討 論

舒肝解郁膠囊主要成分由貫葉金絲桃、刺五加的提取物組成，其療效及安全性在臨床上已經(jīng)得到證實(shí)〔18〕。但老年抑郁癥是一類特殊群體，可能合并多種慢性病，同時自身機(jī)體代謝能力下降，故臨床用藥時可能會產(chǎn)生更多的副反應(yīng)。此次研究主要通過循證醫(yī)學(xué)的方法探討舒肝解郁膠囊在老年抑郁癥的療效及不良反應(yīng)。

本次研究文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果提示大部分文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，其風(fēng)險與其研究設(shè)計方案有關(guān)，大多數(shù)的研究設(shè)計中未采用盲法，并缺乏數(shù)據(jù)完整性的說明。Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論從治愈率、有效率均反映舒肝解郁膠囊療效與其他抗抑郁藥物效果相當(dāng)，而在HAMD量表減分方面提示舒肝解郁膠囊優(yōu)于其他抗抑郁藥物。舒肝解郁膠囊的抗抑郁作用可能調(diào)節(jié)5-HT、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)。傅錦華〔19〕的大鼠模型研究證實(shí)舒肝解郁膠囊治療可改善抑郁模型大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和海馬組織DA、5-HT、谷氨酸及γ-氨基丁酸遞質(zhì)系統(tǒng)功能，通過重新調(diào)節(jié)上述神經(jīng)遞質(zhì)水平而達(dá)到抗抑郁作用。同樣，王含彥等〔20〕的大鼠模型研究結(jié)果提示舒肝解郁膠囊通過提高突觸間隙單胺遞質(zhì)的濃度及通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能、提高神經(jīng)營養(yǎng)因子水平發(fā)揮抗抑郁作用。本文納入的臨床研究中報道中舒肝解郁膠囊其主要不良反應(yīng)以頭暈、惡心、食欲減退癥狀更常見，未報道嚴(yán)重不良反應(yīng)。黃玲等〔21〕在一項關(guān)于舒肝解郁膠囊的薈萃分析中結(jié)果同樣顯示舒肝解郁膠囊具有較好的安全性和耐受性。同樣此次研究提示在老年抑郁癥患者人群中服用舒肝解郁膠囊在安全性方面具有優(yōu)勢。

此次研究存在一定局限性，首先研究納入分析的大部分臨床研究質(zhì)量偏低，缺乏高質(zhì)量的臨床隨機(jī)研究，存在較高的偏倚風(fēng)險。其次納入的研究大多數(shù)來自國內(nèi)的臨床研究，可能存在一定程度的地域偏倚。