椎前間隙侵犯對鼻咽癌預后影響的回顧性分析

周媛媛，張思杏，羅展雄，李旌，于斌，李中華，賀嬋娟，王磊黎，石豐榕

作者單位：柳州市人民醫院腫瘤放療科，廣西 柳州545006

椎前間隙（prevertebral space，PVS）由顱底延伸至尾骨，前為椎前筋膜，后為椎體，兩側為椎前筋膜與椎體橫突附著，其中主要由椎前肌及脂肪等充填。PVS恰好位于鼻咽后部，鼻咽部腫瘤極易浸潤至此間隙。本研究旨在探討鼻咽癌椎前間隙侵犯對其預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年7月至2015年12月在柳州市人民醫院住院的Ⅰ～Ⅳb期（第七版AJCC/UICC分期）初診鼻咽癌病人，共250例，病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。其中，男性174例，女性76例，年齡范圍為20～77歲，中位年齡48.00歲。按2003年WHO病理分型標準，250例病人均屬于未分化型非角化性癌。所有病人在治療前經鼻咽部+頸部MRI、胸部CT、腹部B超、全身骨ECT等明確分期并排除遠處轉移。按第七版AJCC/UICC分期，Ⅰ期病人占2.0%（5/250），Ⅱ期占11.2%（28/250），Ⅲ期占50.0%（125/250），Ⅳa期占24.4%（61/250），Ⅳb期占12.4%（31/250）。治療以放療為主，接受二維放療的有7例，接受三維適形放療的有46例，接受調強適形放療的有197例。放療劑量：鼻咽部原發灶及咽后陽性淋巴結為60.0～76.0 Gy，頸部淋巴結轉移瘤為 64.0～70.0 Gy，CTV1為 60.0～64.0 Gy，CTV2為50.0～54.0 Gy。接受單純放療的為9例，接受放化療綜合治療的為241例。

1.2 判斷標準 鼻咽部MRI檢查如提示：鼻咽部層面的PVS與腫瘤難以區分，或腫瘤與PVS之間的脂肪消失，或PVS出現不對稱的增大，均應考慮為椎前間隙侵犯（prevertebral space involvement，PVSI）［1-2］。見圖1。按椎前間隙是否受侵分為兩組，椎前間隙未受侵組，共163例；椎前間隙受侵組，共87例。

1.3 隨訪 隨訪時間自治療當天開始計算至因鼻咽癌進展導致死亡當日或最后一次檢查時。隨訪時間為4～109個月，中位隨訪時間為56個月。觀察指標有：總生存率（overall survival，OS）、無遠處轉移生存（distant metastasis-free survival，DMFS）及無局部區域復發生存（locoregional relapse-free survival，LRFS）。總生存時間為自治療開始之日至病人因鼻咽癌進展導致死亡的時間；無遠處轉移生存時間及無局部區域復發生存時間分別為自治療開始之日至病人出現遠處轉移或局部復發的時間。

1.4 統計學方法 使用SPSS 25.0軟件進行統計分析。兩組間一般臨床資料的比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier法計算 OS、DMFS及 LRFS，并進行Log-rank檢驗，采用Cox多因素分析比較預后。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PVS情況與鼻咽癌病人臨床特征的關系 所有病人中，有28例（11.2%）出現局部復發，45例（18.0%）出現遠處轉移，死亡58例（23.2%）。總生存時間為4～109個月，中位總生存時間為56.00個月，無局部復發時間為2～109個月，中位無局部復發時間為54.50個月，無遠處轉移時間為3～109個月，中位無遠處轉移時間為54.00個月。5年生存率如下：LRFS為43.6%，DMFS為44.4%，OS為45.2%。

本組病例中，共有87例病人存在PVSI，發生率為34.8%。椎前間隙未受侵組與椎前間隙受侵組比較，T分期（P＜0.001）、N分期（P＜0.001）及臨床分期（P＜0.001）均明顯較晚。

表1 鼻咽癌椎前間隙受侵組與椎前間隙未受侵組病人一般臨床資料比較

2.2 PVS情況與鼻咽癌病人預后的關系 椎前間隙未受侵組與椎前間隙受侵組的OS與DMFS分別為83.4%和64.4%（P＜0.001），87.7%和71.3%（P＜0.001），差異有統計學意義；兩組的LRFS分別為90.8%和85.1%（P＝0.069），差異無統計學意義。如圖2所示。

2.3 Cox多因素分析結果 將單因素分析中P＜0.1的變量納入Cox比例風險回歸模型中，采用基于最大似然估計的向前逐步回歸法，以分類變量中的第一個作為參照進行Cox多因素分析，結果提示，PVS情況均是影響兩組病人OS與DMFS的因素。見表2，3。

表2 鼻咽癌250例總生存時間的Cox多因素分析

表3 鼻咽癌250例無遠處轉移生存時間的Cox多因素分析

3 討論

鼻咽癌是華南地區常見的惡性腫瘤之一［3］，放化療等綜合治療模式是其有效的治療方法。隨著IMRT在臨床的推廣應用，鼻咽癌的療效與副反應均有了大幅度的改善，其5年LRFS為83.0%～91.8%，5年RRFS為91.0%～96.4%［4-6］。然而，仍有4%～10%的鼻咽癌初診時即存在遠處轉移［7-8］，規范治療后的遠處轉移率為15%～30%［9］，目前復發、轉移仍是鼻咽癌治療失敗的主要原因。

PVSI在頭頸部腫瘤中是比較常見的，多項研究顯示，在鼻咽癌中，PVSI的發生率為32%～41.7%［10-12］，本組病例PVSI的發生率為34.8%，結果一致。

在下咽癌和喉癌中，PVSI被認為不可切除而顯著影響預后［13］，而在鼻咽癌中，其是否存在同樣的影響，學術界尚無明確的觀點。鼻咽癌伴PVSI可能是預后不良因素是在2008年臺灣學者最早提出的觀點，該研究進行回顧性分析認為［10］，鼻咽癌伴PVSI者的預后較差，增加遠處轉移的風險，從而降低總生存。Zhou等［11］研究認為，伴PVSI的鼻咽癌病人的OS、DMFS與第7版AJCC/UICC分期系統中T4期病人類似，提示預后較差；作者認為，其預后較差的原因可能在于：①PVS以椎前筋膜為界與咽旁間隙相鄰，當腫瘤浸潤至椎前筋膜，即有侵犯椎靜脈、椎旁靜脈及淋巴系統的可能，繼而，血源播散的風險增加；②PVS是深部頸部感染從顱底向縱隔傳播最重要的途徑之一，其向上通顱底，向下至口咽，兩側毗鄰咽旁間隙，腫瘤極易蔓延到上述組織，這可以解釋伴PVSI的鼻咽癌病人的預后與T4期病人類似；③PVS臨近腦干、脊髓，在放療計劃設計時，為了保護危及器官，常常可能犧牲部分相鄰靶區的劑量以及擺位誤差增加，這也使得PVSI病人的預后較差［11］。還有研究認為，鼻咽癌伴椎前間隙侵犯的病人更易復發，且生存率較無椎前間隙侵犯者降低；但這類病人可從同步放化療及輔助化療中獲益［14］。而第8版AJCC/UICC分期建議，屬于椎前間隙范圍內的椎前肌侵犯分為T2期［15］；另外，也有研究者認為：鼻咽癌伴PVSI者的預后與T2期類似，在其他頭頸部腫瘤中，如下咽癌和喉癌，侵犯PVS屬不可根治性切除的腫瘤，故預后較差；而鼻咽癌為放化療敏感腫瘤，如經根治性放療，特別是調強適形放療后，通常可以獲得較滿意的局部控制與長期生存［16］。此后，一項來自香港學者的研究認為，PVSI與N分期一樣，都是遠處轉移的不良預后因素，PVSI具有較高的敏感性，但特異性與準確性略顯不足，限制了其在遠處轉移中的預測應用［17］。本研究中，椎前間隙受侵組的T分期（P＜0.001）、N分期（P＜0.001）及臨床分期（P＜0.001）與未受侵組相比，均明顯較晚。

本研究結果中，兩組病人在OS（P＜0.001）與DMFS（P＜0.001）方面的均差異有統計學意義，與中國香港學者的結論一致［17］；但與中國內地Zhou等［11］報道的OS方面差異有統計學意義的結論不一致。原因可能在于，該文獻病人全部采用IMRT，而本組病例接受的放療技術包括二維放療、三維適形放療及IMRT，放療技術的差異亦可能導致不同的結果。

本研究中，Cox多因素分析結果提示，PVSI情況是影響兩組病人OS及DMFS的因素。有文獻報道，PVSI是影響鼻咽癌病人OS、DMFS的獨立預后因素［11，17］；而另一些文獻則認為，PVSI不是影響鼻咽癌病人OS、DMFS或LRFS的獨立預后因素［12］。研究結論各執一詞，尚難達成共識。

總之，鼻咽癌伴椎前間隙侵犯者在OS及DMFS方面，與椎前間隙未受侵者相比較差。椎前間隙侵犯對鼻咽癌預后的影響仍需大樣本、長期的觀察隨訪。

（本文圖1，2見插圖1-1）