胃神經內分泌癌23例臨床病理特點和診治分析

張同方，徐皓，方心安

作者單位：六安市人民醫院（安徽醫科大學附屬六安醫院）普外科，安徽 六安237005

胃神經內分泌癌（G-NEC）作為一種臨床預后較差的少見病，是胃腸道神經內分泌腫瘤中惡性程度較高的一種［1］，國內相關的大樣本研究較少，因此臨床上對G-NEC的認識不夠，由于臨床無特異性表現而容易被誤診，目前對G-NEC的診斷、臨床病理特點、治療、預后等尚沒有統一的共識，本研究對23例G-NEC病人的臨床表現、病理特征、免疫組織化學特征、治療方式及其預后進行回顧形分析，探討G-NEC的診治經驗，以期促進G-NEC的臨床診治規范，提高對該疾病的認識以及旨為G-NEC的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 調閱安徽醫科大學附屬六安醫院普外科2011年3月至2018年3月收治的23例G-NEC病人的臨床病理資料進行回顧性分析，其占我科同期收治胃癌病人的1.2%，其中男性16例，女性7例，年齡范圍為42～79歲，中位年齡64歲，23例G-NEC術前均行電子胃鏡檢查，電子胃鏡檢查病理學檢查結果提示：胃上部癌10例，胃中部癌6例，胃下部癌7例。

1.2 診斷和治療 手術標本經10%中性福爾馬林固定，主要途徑是通過光鏡觀察形態特點以及免疫組織化學特異的神經內分泌標記，免疫組化采用EnVision法，使用標記的抗體CD56（神經細胞粘連分子）、Syn（突觸素）和CgA（嗜鉻蛋白），根治性切除被定義為無殘留腫瘤狀態（R0切除+R1切除），宏觀殘余腫瘤被定義為姑息性切除（R2切除）。

1.3 隨訪及分析方式 采用電話和門診復查的方式對病人術后進行定期隨訪，生存時間是自手術時間至隨訪數據庫截止時間（2018年3月），根據隨訪結果統計生存時間，病人生存時間按月計算。

1.4 統計學方法 數據處理應用SPSS 16.0軟件，采用Kaplan-Meier法進行生存曲線繪制。

2 結果

2.1 臨床特點 23例胃神經內分泌癌病人主要臨床癥狀無特異性表現，和胃癌相似，伴有上腹隱痛不適者l3例（56.5%），吞咽困難5例（21.7%），反酸、噯氣2例（8.6%），貧血6例（26.1%），惡心、嘔吐1例（4.3%），其他癥狀還包括納差、乏力和消瘦等非特異性癥狀。查體可觸及腹部腫塊1例，余無明顯腹部陽性體征，入院常規檢查時發現11例病人合并有不同程度的低蛋白血癥和貧血。CT影像學表現：其中2例表現病灶處胃壁呈不均勻增厚，伴有胃周及腹膜后淋巴結腫大，增強CT表現動脈期胃壁可見強化，行上消化道鋇餐造影檢查14例，提示局部病灶可伴有黏膜不同程度改變，病灶明顯處有充盈缺損或龕影。

2.2 病理類型及特征 光鏡下表現：腫瘤細胞大小不等、形態不一，具有明顯的核異型性，核分裂數較高，核漿比例增大，腫瘤細胞排列呈巢片狀，細胞小，細胞核深染，核分裂象多見（見圖1），有的腫瘤細胞排列呈梁索狀，細胞小，細胞核深染，核分裂象多見。23例G-NEC中，Syn陽性表達率82.6%（19例）（見圖2），CgA陽性表達率65.2%（15例）（見圖3），CD56陽性表達率73.9%（17例）（見圖4），Syn、CgA和CD56三者聯合檢測陽性表達率100%；其中病灶：潰瘍浸潤型18例，腫塊型5例，T分期：T1（1例），T2（2例），T3（2例）T4a（11例），T4b（7例），平均清掃淋巴結數目（17.5±1.9）個，其中14例合并有局部或淋巴結轉移。

2.3 治療情況 23例胃神經內分泌癌病人均行手術治療，根據病人具體情況，病灶位于胃上部及中部者16例行全胃切除+食管空腸Roux-EN-Y術；病灶位于胃下部者7例行遠端胃癌根治術，其中行全胃切除術+脾臟切除者1例，全胃切除術+胰體尾切除者1例，腹腔鏡輔助胃癌根治術3例。其中R0切除者19例，R1切除者2例，姑息性切除者2例。有2例病人出現術后并發癥，其中十二指腸殘端瘺l例，肺部感染l例。根據病人術后病理分期及對化療的耐受程度制定個體化化療方案，術后有21例行常規化療，方案為奧沙利鉑（或多西他賽）聯合氟尿嘧啶輔助化療，療程為6～8個周期，2例因個人原因未行化療。

2.4 生存結果 至隨訪截止日，本組病人均獲得隨訪，至隨訪結束存活9例，死亡14例，死因為腫瘤復發或廣泛轉移導致多臟器功能衰竭，隨訪生存時間為7～84個月，中位生存期為28個月，1、3、5年生存率分別為86.5%、37.9%、9.5%（見圖5）。

圖5 胃神經內分泌癌23例的總生存曲線

3 討論

神經內分泌腫瘤是以消化系統內分泌腫瘤最常見，其中0.6%～0.9%為胃神經內分癌［2-3］，約占所有胃腫瘤的0.1%～0.6%［4］，G-NEC是胃神經內分泌腫瘤中侵襲性強、預后較差的一種特殊病理分型［5］，早期容易發生淋巴結和遠處轉移。本研究發現，我院G-NEC占同期胃癌發病率的1.2%，G-NEC發病率呈上升趨勢［7］，但由于缺乏特異性的臨床表現，術前診斷率較低，目前我國乃至全球仍缺乏大樣本G-NEC分析［8］。本組23例G-NEC病人中中位年齡64歲，其中男16例，女7例，在發病年齡、性別等結構構成上與報道的結果一致［9］；有學者提出病人性別、年齡與病人預后無關［10-12］，但有國內學者［6］提出性別是影響病人預后的獨立因素，有研究顯示腫瘤T分期越晚預后越差［13］。

G-NEC的臨床表現復雜且缺乏特異性，G-NEC病人常見的臨床表現為和胃癌常見臨床類似，其臨床表現與腫瘤的位置、大小等因素有關。本組23例G-NEC病人主要表現為上腹疼痛不適者l3例（56.5%），吞咽困難5例（21.7%），反酸、噯氣2例（8.6%），貧血1例，惡心、嘔吐1例，其他癥狀還包括黑便和消瘦等非特異性癥狀。G-NEC術前常用的檢查方法有電子胃鏡、上消化道造影、CT等檢查。電子胃鏡是術前診斷的重要手段，上消化道造影檢查可了解腫瘤的形態及位置，CT檢查可判斷腫瘤位置、大小、淋巴結轉移、浸潤等情況，對于判斷腫瘤分期，確定手術方式和綜合判斷預后有很大的幫助，本組病人均行電子胃鏡檢查，術前診斷均為癌，但均未確診為G-NEC，確診最終需要術后病理形態學表現及免疫組化檢查，本研究中Syn、CgA和CD56三者聯合檢測陽性率100%，聯合檢測將有助于提高確診率，與報道［10，14-15］數據無明顯差異。與胃腺癌相比，G-NEC淋巴結轉移率更高，G-NEC根治術后的長期預后比胃腺癌更差［16］，因此，足夠的淋巴結清掃數目是G-NEC手術根治程度的重要指標之一，有超過半數的G-NEC病人伴有周圍淋巴結或遠處轉移［17］，本研究中有14例合并淋巴結轉移，有研究提示脈管神經是否受累與G-NEC病人生存率及預后有關［10］。

外科根治性切除是G-NEC首選的治療方法，一般遵循胃癌的治療原則［18］。對G-NEC來說，手術是唯一可能治愈的手段［19］。手術方式與胃腺癌要求及標準相同，術中要仔細探查是否存在多發病灶。本研究中按照國內外相關指南和規約要求，所有病例均行手術治療：根據病人具體情況，病灶位于胃上部及中部者16例行全胃切除+食管空腸Roux-ENY術；病灶位于胃下部者7例行遠端胃癌根治術，2例行聯合臟器切除，其中R0切除者19例，R1切除者2例，姑息性切除者2例。對于無法行根治性手術者或對于初診已有遠處轉移的晚期G-NEC病人，不推薦行姑息性手術切除、減瘤術或細胞減滅術［20-21］。化療是胃神經內分泌癌病人的重要治療方法，文獻報道對中晚期G-NEC病人行化療可使病人獲益的［15，22］，但目前尚無統一標準的化療治療方案［23］，本人認為可以根據病人術后病理分期、身體一般狀況，家庭經濟情況以及對化療的耐受程度等制定個體化治療方案，包括化療、放療、中醫中藥治療、生物治療及靶向治療等。

綜上所述，G-NEC是胃的一種特殊類型的惡性腫瘤，臨床表現缺乏特異性，發病率及術前診斷率較低，術后病理學及分子學檢查是G-NEC診斷的重要方法，G-NEC侵襲性強、分化差、惡性程度高，較易發生轉移，且確診時多進展期，故G-NEC總體預后較差［24-26］，根治性切除手術切除是治療的關鍵，術后應根據病人具體情況制定個體化治療方案及進行多學科綜合治療。外科手術可使病人生存獲益，手術是首選治療方案，綜合治療在其治療中起到重要作用［27-28］。

（本文圖1～4見插圖1-3）