肺黏液表皮樣癌的研究進(jìn)展

代婉清，楊會(huì)珍，張曉菊

(1.河南省人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450003；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院 研究生院，河南 新鄉(xiāng) 453003)

肺黏液表皮樣癌(pulmonary mucoepidermoid carcinoma，PMEC)是肺癌的一種惡性涎腺型腫瘤，肺部發(fā)病率極低，占所有原發(fā)性肺癌的比例低于1%。PMEC臨床表現(xiàn)無(wú)特異性。手術(shù)是治療PMEC的首選方式。借助手術(shù)切除原發(fā)病灶后還能進(jìn)一步行病理檢測(cè)、基因檢測(cè)，指導(dǎo)術(shù)后放、化療，分析預(yù)后情況。靶向藥物也可被用來(lái)治療PMEC。現(xiàn)就PMEC的定義和分類、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、診斷、鑒別診斷以及一些最新的治療方法進(jìn)行綜述。

1 定義和分類

PMEC是一種罕見的非小細(xì)胞肺癌，源自于氣管支氣管樹的黏膜下腺[1]，與唾液腺黏液表皮樣癌相似[2]，在所有肺部腫瘤中所占百分比不超過(guò)1%[3]。PMEC的發(fā)病年齡從3個(gè)月至80歲不等。與40歲以下的PMEC患者比較，40歲以上的患者出現(xiàn)高級(jí)別PMEC的概率更高，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，惡性程度更高，年輕女性易患低級(jí)別PMEC[4]。PMEC是黏液細(xì)胞、中間型細(xì)胞及鱗狀細(xì)胞通過(guò)實(shí)體狀、囊狀或腺狀排列構(gòu)成的惡性上皮腫瘤，在兒童中極為罕見，以黏液分泌和鱗狀細(xì)胞組合為特征[5]。根據(jù)細(xì)胞的分化程度、異型性、核分裂象，將PMEC分為低級(jí)別及高級(jí)別腫瘤[6]。低級(jí)別腫瘤大多是囊性成分，不易侵及肺門淋巴結(jié)、肺實(shí)質(zhì)，預(yù)后較好，很少轉(zhuǎn)移；高級(jí)別腫瘤多為實(shí)性鱗狀細(xì)胞，具有很強(qiáng)的侵襲性，極易發(fā)生局部腫瘤侵襲和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[7]。Ki-67指數(shù)可作為PMEC高級(jí)別和低級(jí)別的輔助鑒別指標(biāo)，Ki-67指數(shù)與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)。黏液表皮樣癌患者細(xì)胞中的促凋亡基因PDCD5表達(dá)下調(diào)，而抑凋亡基因Survivin表達(dá)明顯增加，進(jìn)而影響了細(xì)胞的正常凋亡，使老化細(xì)胞進(jìn)一步堆積下來(lái)，這是黏液表皮樣癌發(fā)病的主要機(jī)制[8]。

2 診斷

2.1 臨床表現(xiàn)PMEC的主要臨床表現(xiàn)為氣道刺激、阻塞癥狀，因腫瘤起源于中央支氣管，特別是主支氣管，故喘息、咳嗽、咳痰、咯血和呼吸困難是常見的癥狀[7]。部分患者早期可無(wú)任何臨床癥狀，不足夠引起患者本人注意，因此極易誤診，貽誤病情。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn)PMEC影像學(xué)多表現(xiàn)為肺門或近肺門處邊緣清晰的類圓形結(jié)節(jié)或腫塊，腫瘤密度與肌肉密度相近，部分病變內(nèi)部可見鈣化灶，常合并肺不張、阻塞性肺炎，增強(qiáng)CT多為明顯強(qiáng)化，少數(shù)為輕度強(qiáng)化。PMEC患者在PET-CT檢查中SUVMAX值較高，腫瘤分級(jí)較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，長(zhǎng)期預(yù)后較差[9]。

2.3 組織學(xué)病理特點(diǎn)TTF-1、NapsinA是原發(fā)性肺腺癌特異性標(biāo)志物[10]。由于PMEC起源于氣管、支氣管黏膜下的小涎腺，其腫瘤細(xì)胞常不表達(dá)TTF-1和NapsinA。免疫組化有助于病理分型，但對(duì)黏液表皮樣癌也存在診斷不明確的情況。L86lQ突變?yōu)镻MEC患者中EGFR基因最常見的突變類型[11]。PMEC中黏液表皮樣癌融合基因(mucoepidermoid carcinoma translocated 1-mastermind-like 2，MECT1-MAML2)陽(yáng)性率高，而該基因在肺低分化腺癌、低分化鱗癌和腺鱗癌中均不表達(dá)。MECT1-MAML2融合基因檢測(cè)對(duì)PMEC的診斷具有超高特異性[12]。細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，有MECT1融合者預(yù)后較好[13]。MAML2重排在PMEC中頻繁出現(xiàn)。研究表明，MAML2重排與FLT1聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PMEC診斷具有重要的臨床價(jià)值[2]。除了MECT1-MAML2融合基因外，MEC分子生物學(xué)研究在其他基因?qū)用嬉踩〉昧艘恍┻M(jìn)展，包括KRAS、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和人表皮生長(zhǎng)因子2(human epidermal growth factor 2，HER2)等基因的研究。Klotho和Ki-67聯(lián)合檢測(cè)在MEC中的表達(dá)可作為早期診斷、有無(wú)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的依據(jù)[14]。

3 鑒別診斷

PMEC需與黏液腺癌、鱗癌或腺鱗癌、腺樣囊性癌(pulmonary adenoid cystic carcinoma，PACC)、類癌等疾病相鑒別。黏液腺癌含有黏液細(xì)胞，分泌AB、PAS染色陽(yáng)性的黏液，15% TTF-1陽(yáng)性，8% Napsin A陽(yáng)性，MUC2陰性，胃腸轉(zhuǎn)移性黏液性腺癌病理免疫組化CK20、NapSinA陰性[15]。鱗癌或腺鱗癌：鱗癌形態(tài)不規(guī)則，表面粗糙，常浸潤(rùn)管腔壁外側(cè)，可伴有中央壞死[16]，好發(fā)于老年男性，常見隆突，晚期常有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。免疫組化TTF-1陰性及CK17、P63陽(yáng)性有助于鑒別診斷。鱗狀細(xì)胞癌的P63、CK5/6呈陽(yáng)性，腺癌的CK7、CEA及TTF-1呈陰性[17]。PMEC和PACC在不同的氣道位置有不同的影像特征。PMEC通常是肺門型，伴遠(yuǎn)端支氣管擴(kuò)張、黏液嵌塞，而PACC通常是中心型，縱向大于3 cm，管腔壁浸潤(rùn)大于1/2的周長(zhǎng)；低密度和中、重度強(qiáng)化的斑片狀區(qū)域在PMEC患者胸部CT中較常見，而輕微增強(qiáng)在PACC中更常見[18]。免疫組化對(duì)CK8/18、P63、Vim及SMA表現(xiàn)出強(qiáng)陽(yáng)性易于鑒別[19]。類癌屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種，CT表現(xiàn)為息肉狀結(jié)節(jié)影，增強(qiáng)后呈均勻強(qiáng)化，較難與PMEC鑒別[16]。但類癌表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌分化的特征性生長(zhǎng)方式[20]，免疫組化示神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陽(yáng)性，綜合考慮后不難診斷。值得注意的是，PMEC與MEC樣肺癌在腫瘤定位、免疫表型、分子遺傳學(xué)、鑒別診斷等方面有顯著差異[21]。有助于區(qū)分PMEC和其他肺癌的特征包括中央/支氣管內(nèi)或支氣管周圍位置以及黏液細(xì)胞的存在，P63表達(dá)，缺乏角化和MAML2重排，而TTF-1和Napsin通常不表達(dá)[22]。

4 治療

4.1 手術(shù)治療手術(shù)完整切除是治療PMEC的重要手段[23-24]。對(duì)低度惡性黏液表皮樣癌最適宜采用手術(shù)治療且效果顯著，即便是姑息性切除，患者也能與瘤共存數(shù)年。近年來(lái)氣管-支氣管成形術(shù)已被應(yīng)用于此類腫瘤的治療中。支氣管成形術(shù)和擴(kuò)大切除術(shù)的實(shí)施有助于更好地進(jìn)行外科手術(shù)，支氣管內(nèi)介入治療可被考慮用于治療阻塞性肺炎[25]。接受過(guò)完整切除術(shù)且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PMEC患者基本可治愈[26]。對(duì)于MEC患者，如果病變是可切除的低級(jí)別腫瘤，完全切除是最好的治療方法，而高級(jí)別腫瘤因腫瘤侵襲性行為很難完全被切除[7]。

4.2 術(shù)后輔助放、化療放、化療可被作為高級(jí)別PMEC術(shù)后輔助治療措施[24]。有報(bào)道稱質(zhì)子束較光子束副作用少，4個(gè)療程后，只有輕度肺水腫和Ⅱ度皮膚反應(yīng)[27]。目前尚無(wú)研究證實(shí)黏液表皮樣癌對(duì)放、化療是否敏感。卡鉑和紫杉醇化療是治療PMEC的一種選擇[7]。需要對(duì)高攝取PET-CT的PMEC患者進(jìn)行積極的縱隔淋巴結(jié)清掃和輔助治療[9]。

4.3 基因靶向藥物治療靶向治療是以腫瘤細(xì)胞中的特異性分子為靶點(diǎn)，利用靶向藥物的特異性，阻斷其生物學(xué)功能，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，優(yōu)點(diǎn)為方便、簡(jiǎn)單、副作用少[28]。研究發(fā)現(xiàn)，PMEC中存在EGFR突變，分別為19號(hào)外顯子缺失突變(E746-A750de1)、21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變[29]。外顯子21的L861q突變是雜合子突變最常見的特征[30]，其對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)治療敏感[31]。EGFR-TKIs為治療存在EGFR基因突變肺癌患者的主要手段之一。吉非替尼治療PMEC的臨床效果良好，有助于改善患者的預(yù)后[24]。厄洛替尼可抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及血管生長(zhǎng)，降低腫瘤細(xì)胞的黏附能力，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[28]。6-欖香烯有很好的抗腫瘤活性，而且對(duì)正常細(xì)胞的影響較小[28]。血小板反應(yīng)素-1(thrombospondin-1，TSP-1)抑制腫瘤細(xì)胞黏附、運(yùn)動(dòng)、增殖，抑制新生血管形成[28]。

4.4 預(yù)后PMEC的預(yù)后因素尚不明確。有研究表明，年齡、分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤轉(zhuǎn)移分期與PMEC患者的預(yù)后生存有關(guān)[23,32]。

5 結(jié)語(yǔ)

黏液表皮樣癌發(fā)病率低，好發(fā)于涎腺，尤其是腮腺，原發(fā)于肺部的較罕見。因PMEC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，故需要依靠氣管鏡或CT引導(dǎo)下肺穿刺病理活檢，排除黏液腺癌、鱗癌、腺鱗癌、腺樣囊性癌、類癌等肺部腫瘤后，結(jié)合免疫組化確診。治療低度惡性PMEC首選手術(shù)完整切除病灶，輔以放、化療或靶向藥物的綜合治療。PMEC發(fā)病機(jī)制不明確，但已知與相關(guān)基因有關(guān)。MECT1-MAML2融合基因高表達(dá)于PMEC中，這為基因靶向治療找到了突破口。EGFR-TKIs抑制了MECT1-MAML2融合基因上調(diào)EGFR-AREG，從而抑制PEMC細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。總之，對(duì)PMEC的治療方案尚未統(tǒng)一，未來(lái)可以通過(guò)大量相關(guān)研究以制定標(biāo)準(zhǔn)方案。