結腸慢傳輸型便秘的研究進展

陳容 綜述 周泠 審校

遵義醫科大學附屬醫院，貴州 遵義 563000

便秘是腸胃醫生和初級保健醫生最常見的胃腸道疾病之一。我國發病率為10%～15%，其中由于結腸傳輸功能紊亂而導致的慢傳輸型便秘(STC)是功能性便秘最常見的類型[1]。便秘有痔、結直腸息肉、下消化道潰瘍、直腸脫垂等并發癥；且與結直腸癌、乳腺癌、肝性腦病等疾病的形成與進展相關；還是心腦血管疾病致殘、致死的誘因之一。原發性便秘和繼發性便秘是最常見的分類方法[2]，原發性便秘可分為：結腸慢傳輸型、出口梗阻型和功能性排便障礙型。便秘對成人和兒童的生活質量、心理和生理、工作效率及醫療資源消耗都有一定的影響[3]，可與骨關節炎、類風濕關節炎、慢性過敏和糖尿病等慢性疾病相媲美。故探討STC的發病機制及有效治療成為近年研究熱點，現將STC研究進展綜述如下：

1 發病機制

腸神經-Cajal間質細胞-平滑肌細胞(ENS-ICC-SMC)是胃腸道運動的基本功能單位，與腸神經遞質、水通道蛋白、精神心理因素等共同參與胃腸運動調節。

1.1 Cajal 間質細胞異常 Cajal 間質細胞(interstitial cells of Cajal，ICC)在胃腸肌起搏器區起起搏器的作用。TONG 等[4]報道STC 患者在黏膜下緣、環形肌層、肌間神經叢、縱肌層四個區域的ICC數量顯著減少，黏膜下緣的ICC 幾乎完全消失。肖秋平等[5]報道便秘大鼠結腸組織c-kit、SCF 蛋白及c-kit mRNA、SCF mRNA 表達明顯降低，故c-kit/SCF 信號通路在STC 大鼠的ICC 降低中起重要作用[6]。原癌基因c-kit受體及其配體干細胞因子(SCF)調節ICC 的增殖和存活，在許多運動障礙中ICC的降低是由于Kit受體的丟失、SCF表達的喪失，故ICC的特異性標記是原癌基因產物-酪氨酸蛋白激酶受體(c-Kit)。通過c-Kit 或者SCF 蛋白含量(Western-Blot)、免疫組化、RT-PCR 等方法可特異性檢測ICC，ICC 的異常改變是STC 的發病機制之一。

1.2 腸神經系統(enteric nervous system，ENS)異常 胃腸功能主要由中樞神經系統(CNS)、自主神經系統和ENS共同調節，ENS起主要作用。存在腸壁的肌間神經叢和黏膜下神經叢中的豐富腸神經元組成了神經網絡系統。ENS 有“腸腦”美譽是因它有不依賴CNS 而完成其功能的完整結構[7]。李紅巖等[8]用大黃制作大鼠STC動物模型，電鏡下見模型組神經節數量減少，結腸肌間神經叢超微結構病理及神經元退行性均有明顯的改變，此研究表明STC發病機制中結腸肌間神經叢病變起重要作用。

1.3 平滑肌異常 孫建華等[9]用復方地芬諾酯建立STC大鼠模型，STC大鼠與正常組相比平滑肌厚度明顯減少。李紅巖等[8]觀察大黃對STC 大鼠結腸傳輸功能的影響，在電鏡下見模型組平滑肌細胞退行性變，填充大量嗜酸性粒細胞，致正常肌纖維結構被破壞。以上研究提示結腸平滑肌病變是STC發病機制之一。

1.4 神經遞質異常 神經遞質大多運用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)、免疫組化等方法特異性檢測。

1.4.1 P 物質(substance P，SP) HUTSON等[10]對200多名STC兒童進行腹腔鏡活檢，發現約1/3的兒童有SP缺乏，SP神經元屬于興奮性神經遞質，其含量缺乏可能是兒童便秘患者結腸功能減弱原因之一。

1.4.2 5-羥色胺(5-hydroxytrytamine，5-HT) 這是中樞神經系統中能調節CNS 和ENS 的一種單胺類神經遞質。腸內5-HT 是一種多功能信號分子，在發育和成熟的動物中充當神經遞質旁分泌因子、內分泌激素和生長因子，主要分布在胃腸道的腸內皮細胞和腸道神經元中，由腸內皮嗜鉻細胞合成和釋放。5-HT受體(5-HTR)分為7個亞家族(5-HT1～5-HT7)和至少14個不同的亞型，它通過刺激不同的受體亞型而發揮不同的生理作用，主要是結腸平滑肌細胞上的5-HTR4，屬于G蛋白偶聯受體；5-HTR4與GS蛋白正耦聯，刺激腺苷酸環化酶，增加細胞內cAMP。從而激活cAMP依賴性蛋白激酶A，使鉀通道關閉，膜去極化，然后打開電壓敏感的鈣通道；隨著Ca2+內流的增加，可誘導神經元釋放乙酰膽堿(Ach)、P 物質和降鈣素基因相關肽，產生胃腸平滑肌的協調收縮和松弛。研究發現5-HT 能調節人的情緒，而情緒障礙和便秘往往相關聯，可通過上調5-HT治療抑郁癥引起的便秘[11]。貢鈺霞等[12]研究采用大黃酸灌胃法建立STC 大鼠模型，大劑量生白術配伍枳實可以上調STC 大鼠結腸組織中5-HT3R、5-HT4R mRNA 及蛋白的表達，促進腸道動力。馬雪巍等[13]用復方地芬諾酯建立STC 大鼠模型，ELISA 檢測結果顯示：便秘組大鼠血清中5-HT 含量明顯增加，而給予增液湯治療后下調了5-HT 血清中的含量。故STC 的5-HT 升高還是降低意見不一，還需大量的實驗研究進一步證明。

1.4.3 一氧化氮(nitric oxide，NO) NO是人腸道非腎上腺素能、非膽堿能抑制神經中的一種神經遞質。在體內需要一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的幫助NO 才能生成。研究發現建立STC 模型大鼠，模型組血清NO、NOS 水平升高[6]。經給予三七總皂甙(TGP)治療，ELISA 顯示血清中NO、NOS 含量明顯降低。對8例STC患者進行研究發現STC患者結腸受NO 神經支配的強度明顯高于正常結腸[14]。故NO、NOS含量升高可能是結腸傳輸減慢的原因之一。

1.4.4 血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP) 研究發現用ELISA 測定STC 大鼠血清中VIP 含量均明顯升高[6]。少數研究發現便秘小鼠血清VIP水平較低[15]，這與其他研究者得到相反結果，故抑制性神經遞質VIP 濃度升高還是降低依舊爭議很大，還需大量的實驗研究進一步證明。

1.4.5 乙酰膽堿(acetylcholine，ACh) ACh 是腸壁內最主要、最典型的興奮性神經遞質。研究發現30例STC 患者便秘癥狀改善后用ELISA 檢測血清Ach水平升高[16]，ACh 含量降低是STC 患者結腸功能減弱的原因之一。

1.5 水通道蛋白(Aquaporins，AQPs) 細胞膜上的AQPs能夠介導水液的快速順濃度梯度跨膜轉運。余文美等[17]研究發現AQP1、2、3、4、8、9等存在于結腸，運輸水分子跨細胞，細胞內外部的水分子被有效地和選擇性地運輸，從而保持內環境的水平衡。AQPs異常表達引起結腸對水分的過度吸收，導致腸道水液代謝紊亂，腸道水液代謝失衡是引發便秘的核心因素之一。

2 治療

2.1 非藥物治療[18]可通過提高自我管理生活方式、鼓勵體育鍛煉、高纖維飲食(建議每日纖維攝入量為25～30 g)、增加水的攝入量、練習定時上廁所訓練等來改善便秘癥狀。

2.2 藥物療法[2]

2.2.1 纖維和纖維補充劑 木屑、甲基纖維素、菊粉、多碳水化合物等可提高大便體積、稠度、重量[19]。常見的副作用是脹氣。然而它并不是對每個人都有效的，它可能會加重STC或頑固性出口功能障礙患者的便秘癥狀。

2.2.2 刺激性瀉藥 蓖麻油、比沙可啶、番瀉葉等直接刺激黏膜或肌間神經叢，觸發高幅度蠕動收縮，并通過抑制吸水率來增加腸道運動。凌杰等[20]用比沙可啶治療STC 大鼠，發現腸道傳輸時間縮短，糞便濕重和顆粒數均增加，結腸中ICC 細胞的數量和c-Kit蛋白表達量均顯著增加，比沙可啶作為新型的腸道動力藥而為臨床使用提供理論基礎。

2.2.3 糞便軟化劑 魔芋等作為清潔劑，加強糞便與水的相互作用，促進糞便的柔軟稠度，方便硬便的排出，副作用較小。

2.2.4 滲透性瀉劑 滲透性瀉劑分為鹽類(磷酸鈉、磷酸鎂)和高滲類(聚乙二醇、乳果糖、山梨醇)，在結腸低吸收離子和分子產生滲透梯度，腔內水潴留，可增加大便水分含量，大便變軟，使腸道轉運增加，副作用較小，有較好的長期使用耐受性。

2.2.5 潤滑性瀉劑 石蠟油最常用，可減少吸水率，軟化大便，長期使用應補充維生素A、D、K和鈣、磷。

2.2.6 氯通道激活劑 魯比前列酮是唯一的處方藥，可選擇性激活腸細胞2型氯通道，氯化物分泌入腸腔，鈉和水被動擴散，使大便軟、蠕動和松弛增加。副作用有惡心、頭痛和腹瀉。

2.2.7 鳥苷酸環化酶激動劑 利那洛肽等選擇性刺激腸上皮細胞鳥苷酸環化酶C(GC-C)受體，導致細胞內外環磷酸鳥苷(cGMP)的增加，增加氯化物和碳酸氫鹽的分泌，進而增加液體分泌，加速大便運輸和排出；還可依賴于GC-C/cGMP的機制，改善內臟過敏反應而發揮作用。

2.2.8 5-羥色胺受體激動劑 非選擇性5-HT4受體激動劑有西沙必利、莫沙必利等，均被證明對便秘有效，但與心血管不良事件有關。高選擇性的5-HT4受體激動劑有普蘆卡必利，有較好的心血管安全性，因此多選擇后者。

2.3 調節微生態菌群 CHEN 等[21]報道B-葡聚糖通過改變微生物來促進大便排出，降低糞便黏度，認為B-葡聚糖是有效的營養物質，保護受損的腸道屏障，幫助STC有并發癥和失調的患者。研究報道嗜酸乳桿菌和乳酸雙歧桿菌能顯著縮短結腸轉運時間[22]。研究發現50 例STC 患者每日兩次口服益生菌，共12周，第4周臨床緩解率為37.5%，第12周為45.8%，患者大便頻率增加、稠度提高，結腸轉運時間降低，便秘相關癥狀改善[23]。

2.4 其他藥物治療 研究發現STC 患者使用4周瓜爾膠后排便次數減少，大便形態改善，可作膳食纖維被廣泛的應用[24]。研究發現小劑量秋水仙堿治療STC 便秘療效顯著，明顯增加患者的自發排便次數，加速胃腸道轉運[25]。

2.5 刺激療法

2.5.1 經皮脛神經刺激(PTNS) 這是一種經濟、微創的STC 治療方法，可使大便次數增加，瀉藥用量減少[26]。但研究通過對11 例STC 患者給予12 次PTNS，每次30 min，治療結束后結腸轉運時間無明顯變化，球囊排出率均無改善，認為PTNS對STC患者無明顯影響[27]。文獻意見不一，故PTNS 對便秘治療作用有待進一步深入研究及探討。

2.5.2 骶神經電刺激(sacral nerve stimulation，SNS)[28-30]SNS 是具有侵襲性和可逆性的微創手術技術，骶神經根的持續低振幅電刺激可改變結腸運動、盆底和肛門括約肌功能，但對慢性便秘患者療效有限[31]，不能推薦常規治療。SNS對STC患者治療療效文獻進行了系統的回顧，發現報道不一致，其有效性仍存在爭議，主要是因為目前尚不完全了解SNS對STC的作用機制。

2.5.3 磁刺激骶管皮體[32]特發性STC患者有明顯短期療效。

2.5.4 結腸電刺激(CES) CES 通過肌內電極植入使STC 的結腸起搏。研究報道從小就患有嚴重便秘兩位女患者接受CES，住院時間4 d，平均手術時間120 min，均能使每周排便次數均增加[33]。WANG等[34]通過研究結腸電刺激治療STC犬，發現結腸轉運時間明顯減短，排便頻率和排便性狀均恢復正常，結腸肌電信號明顯增強。

2.5.5 經皮電刺激(TES) 研究報道14例STC女患者行TES治療，20 min/次，3次/周，共4周，腹痛顯著減輕，排便量增加[35]。

2.6 干擾療法(IFT) IFT 是新的無創治療方法。研究報道通過對11 例結腸轉運時間＞100 h 的STC 患者連續3 個月內進行IFT，1 h/d，有63.6%的患者便秘癥狀顯著改善[36]。

2.7 生物反饋[37-38]療效長久，無副作用。通過“動作-反饋-學習-再動作”的過程，使患者養成良好的排便習慣。

2.8 糞便微生物移植(fecal microbiota transplantation，FMT) 一項試驗研究24 例STC 患者連續3 d經鼻空腸接受FMT 治療，治療后隨訪12 周。除排氣(6/24)、腹痛(3/24)、腹脹(2/24)、腹瀉(7/24)外，其余無嚴重不良反應。其能恢復腸道內動態平衡，改善STC患者的癥狀。FMT從便秘病因出發，已被認為是治療慢性便秘的安全方法[39-40]。

2.9 手術方法

2.9.1 肛門混合結腸切除術(TA-CR)[41]經肛門混合直腸和結腸切除術需在上直腸或乙狀結腸吻合，具有創傷小、患者易耐受、治療范圍廣、不需要高端的儀器、技術較成熟僅腹腔鏡結直腸手術經驗的外科醫生即能進行、手術費用低、術后感染及切口疝等并發癥少等優點，使患者的生活質量明顯提高。

2.9.2 全結腸切除回腸直腸吻合術(ileorectal anastomosis，IRA)[42-43]IRA 是國外治療STC 的經典術式，具有手術徹底、術后復發率較低等優點。研究發現，IRA術后腹瀉、腹痛、腹脹均明顯大于CRA組患者，被認為是不理想的。但有文獻報道IRA和CRA兩種手術方法的療效均較高，超過85%的STC患者術后3 個月滿意度達87.5%，1 年后達90%以上。IRA 和CRA具有良好的手術效果，是治療STC的理想術式。

2.9.3 次全結腸切除盲腸直腸吻合術(caeco-rectal anastomosis，CRA) 術后患者腹瀉次數明顯減少是其最大優點，但復發率較IRA 高[44-45]。近年來腹腔鏡發展迅速，孫麗萍[46]報道28 例重度STC 患者，對照組患者行開腹行選擇性結腸切除，實驗組患者在腹腔鏡輔助下行選擇性結腸切除。對照組與實驗組患者的治療總效率分別是92.86%、100%，術后并發癥發生率分別是14.29%、3.57%。由此證明腹腔鏡結腸切除術是一種治療STC新型安全的手術方式，可推廣使用。

2.9.4 結腸全曠置回腸與直腸單一側吻合術即結腸曠置術(colonic exclusion，CE) 我國最先開展CE，多用于老年及不能耐受大手術的STC患者。莊建彬等[47]報道60 例STC 患者行CE，與結腸次全切除術相比較，CE具有手術和住院時間短、切口小、術中出血少、住院費少、術中和術后并發癥發生率均低及術后恢復快等優點。此研究表明CE是治療STC一種安全有效的方法，值得推廣。

2.9.5 回腸造口術 這是創傷最小的手術方式，用于結腸曠置術后出現盲袢綜合征、年老體弱的STC患者。

2.10 中藥治療 STC 屬于中醫藥的“便秘”范疇，是中醫治療的優勢特色病種之一，由臟腑功能失調、氣血津液紊亂、大腸傳導功能失常所致，其病位在于大腸，與肺、肝、牌、腎關系密切。從中醫脾主運化理論可知，脾胃運化傳輸能力減弱進而引起腸道傳輸緩慢，故脾胃是治療便秘的根本。周肸等[48]運用通便湯治療60例STC的患者療效顯著，且其藥效與白術劑量呈正比關系。耿彬[49]用大劑量生白術治療60例STC，患者排便周期和時間均減短、便意感恢復、便質變軟。

3 展望

STC 的臨床患病率隨年齡增高逐年增加，病因和發病機制的研究尚處于探索階段，癥狀反復，目前缺乏特異性的治療方法。長期依賴各種瀉劑對癥處理，易產生耐藥性，且長期用藥易引起大腸黑變病，出現脫水、電解質紊亂；手術治療，患者損傷大，術后并發癥多。中醫藥在治療STC 時具有獨特的優勢，獲得肯定的療效。然而中醫藥對該病的研究存在不足；治療方案缺乏大量臨床和實驗室研究的資料支持，相關文獻多為臨床經驗總結，不具備足夠的科學性及嚴謹性。因此，為了更加深入地研究STC 的發病機理及治療，需將現代醫學和傳統醫學相結合，取得更加令人滿意的研究成果和治療效果。