右美托咪定對機械通氣患者臟器功能的保護作用

王琨，李海紅，鄭長偉，陳玲，崔輪盟 綜述 謝鳳杰 審校

牡丹江醫學院附屬紅旗醫院重癥醫學科，黑龍江 牡丹江 157000

機械通氣是重癥加強護理病房(intensive care unit，ICU)中為危重患者提供的最為有效的呼吸支持手段，但易使患者躁動，產生應激反應，引發呼吸及循環功能障礙，增加機體耗氧量，加重臟器負擔[1]。因此，鎮靜常作為ICU機械通氣患者的基礎性治療，但如長時間鎮靜不足或鎮靜過度均可能會延長機械通氣時間，出現ICU相關性臟器功能障礙，增加治療風險，不利于改善預后[2]。選用安全、有效的鎮靜類藥物對ICU機械通氣患者尤為重要，常用的鎮靜類藥物主要包括咪達唑侖、丙泊酚以及右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)等。其中，DEX在2013年美國鎮痛、鎮靜和譫妄治療指南[3]以及2018版中國成人ICU鎮痛和鎮靜治療指南[4]中，被推薦為ICU 機械通氣患者鎮痛、鎮靜的一線用藥。DEX可減少腦血流量，降低腦代謝及耗氧量，具有神經保護作用，在預防和治療譫妄方面具有一定優勢[5-6]；也可通過減少兒茶酚胺的釋放對心肌發揮保護作用[7]；使患者處于快速眼動期下的自然睡眠狀態[8]，對呼吸系統抑制作用小，可保留患者的自主呼吸、嗆咳等能力；減輕機械通氣時患者的應激反應，增強患者對氣管導管的耐受力，縮短脫機拔管的時間[9]，減少ICU住院時間，減少并發癥的發生；還可抑制促炎細胞因子的釋放，減輕炎癥反應，對慢性阻塞性肺疾病急性加重以及膿毒癥的治療有益，對心、腎、腦、肺等臟器具有保護作用。綜上所述，DEX用于ICU機械通氣患者在滿足鎮靜、鎮痛的基礎上，還可抑制炎癥反應，治療相關疾病，保護臟器功能。本文現就DEX對ICU機械通氣患者各臟器功能的保護作用、對各種疾病治療的協同作用及其機制加以論述。

1 右美托咪定對疾病治療的協同作用及機制

1.1 譫妄 譫妄也稱為急性腦綜合征，是以神經遞質學說、神經炎性以及應激等多種機制導致的以意識障礙為主的一組臨床綜合征。主要表現為意識障礙、行為無章、沒有目的、注意力無法集中，又稱為落日綜合征。ICU機械通氣患者約有50%發生精神障礙，其中以譫妄最為常見。譫妄患者無法配合各項治療，可使病情加重，延長住院時間，增加并發癥發生率[10]。因此，ICU機械通氣患者譫妄的控制性治療十分重要。DEX 作為新型、高效、高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑可降低譫妄的發生率，其機制主要包括：(1)有效的抑制中樞神經突觸前和突觸后去甲腎上腺素的釋放，降低突觸后膜的興奮性，發揮鎮靜作用，減少譫妄的發生[11]；(2)使患者保持正常的睡眠-覺醒晝夜節律，避免因破壞或剝奪睡眠導致的譫妄；(3)激動α2C受體，發揮鎮痛作用，減少阿片類以及其他類鎮痛藥的使用，明顯減少因其他鎮痛藥所引起的譫妄。相關文獻證實，DEX 可降低9%的譫妄發生率，對譫妄具有一定的預防作用[12]。

1.2 慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD) 慢性阻塞性肺疾病急性加重常因低氧血癥或高碳酸血癥導致呼吸衰竭，患者需行機械通氣降低肺順應性，改善通氣狀態及氧合。機械通氣治療過程中，受原有疾病、疼痛、應激等因素的影響，患者交感神經興奮，易引起人機對抗，部分患者甚至自行拔管，直接危及生命安全[13]。因此，需要給予AECOPD患者有效的鎮靜、鎮痛。近年來DEX已被廣泛應用于ICU機械通氣患者的鎮靜、鎮痛治療。DEX 對AECOPD 患者有益：(1)有助于改善通氣，降低呼吸死腔，提高氧合能力[14]；(2)對肌力影響小，促使患者早期開始肢體功能鍛煉和神經肌肉恢復；(3)抑制胱天蛋白酶3在海馬中的表達，降低重癥加強護理病房獲得性衰弱(intensive care unite acquire weakness，ICU-AW)的發生率[15-16]；(4)對呼吸抑制作用小，常使患者處于易喚醒的睡眠狀態，當需要進行體位引流、振動排痰時可喚醒患者主動參與，利于咳嗽排痰，使萎陷的肺泡打開，對肺功能的鍛煉有益，可減少肺部感染發生率，縮短撤除呼吸機的時間，減少呼吸系統并發癥，縮短ICU 住院時間、減輕患者醫療負擔[17]。

1.3 膿毒癥 膿毒癥是指由感染所引起的全身炎癥反應綜合征，以炎癥介質的激活和炎癥細胞釋放大量白細胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎性因子為主要特征[18]，促炎細胞因子在膿毒癥的發生發展過程中發揮著關鍵作用。膿毒癥的病情兇險、病死率高，常常需要進行機械通氣和置入各種導管如有創動脈、中心靜脈等必要操作，為了避免患者在進行相關操作時出現因疼痛刺激、應激反應對各臟器產生的影響，常給予鎮靜、鎮痛藥物作為基礎治療。相關研究表明，DEX 可抑制膿毒癥患者IL-1、IL-6 和TNF-α等促炎細胞因子的釋放，減輕膿毒癥對機體的損傷[19]，機制主要包括以下四種：(1)激活NF-κB信號通路，增強自噬水平，減少細胞凋亡，對膿毒癥的治療有益[20]；(2)升高CD4+水平，增加CD4+/CD8+比值，抑制IL-1、IL-6 和TNF-α的釋放，調節機體炎癥反應和抗炎反應的相對水平[21]；(3)激活α2腎上腺素能受體，改變受體表型，調控免疫炎癥反應，抑制促炎細胞因子的產生；(4)增強TH2 細胞功能，抑制TH1 細胞功能，降低促炎因子水平，升高抗炎因子水平，糾正炎癥反應時促炎、抗炎反應失衡[22]。據KIMURA 等[23]報道，DEX 也可促進乙酰膽堿釋放，通過膽堿能抗炎通路抑制炎癥因子的釋放，改善膿毒癥患者的預后。

2 DEX對各臟器的保護作用及機制

2.1 DEX對心臟的保護作用及機制 (1)抑制交感神經活性，減輕患者應激反應；抑制兒茶酚胺的釋放，維持血流動力學穩定，減少心肌局部缺血的發生，進一步降低心肌梗死發生率；(2)誘導一氧化氮產生，激活內皮型一氧化氮合酶，縮小心肌梗死的范圍，改善左心室功能；(3)抑制cTnI和CK-MB的升高，抑制促炎細胞因子TNF-α、IL-6 和IL-8 的釋放，促進抗炎細胞因子IL-10的釋放，通過抑制炎癥反應，對心肌發揮保護作用[24]。

2.2 DEX對腎臟的保護作用及機制 (1)通過抑制超氧化物歧化酶活性降低ICU 患者急性腎損傷的發生率；(2)通過抑制交感神經的興奮性，降低血漿中精氨酸升壓素的水平，促進尿鈉肽的釋放，產生利尿作用，對腎臟產生保護作用[25]；(3)在保證腎動脈灌注壓的同時，可降低血清胱抑素C(Cys-C)、TNF-α和尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)濃度，通過抗炎、降低交感神經興奮性以及抑制腎小血管收縮作用，改善腎臟血流，保護腎臟[26]；(4)激活α2受體，抑制腎組織中HMGB1的產生，降低腎小管細胞中TLR4的表達水平，以減少細胞死亡，改善缺血后腎小管病變[27]。

2.3 DEX 對腦的保護作用及機制 近年來多項研究表明，DEX可通過多種途徑對腦組織發揮保護作用，主要包括以下三方面：(1)顯著降低外周血中兒茶酚胺濃度和興奮性神經遞質水平，促進星形膠質細胞的腦源性神經營養因子的表達，對神經損傷起到保護作用[28]；(2)降低血清中神經特異性烯醇化酶水平，減輕神經元和神經膠質細胞損害，使腦組織得到保護[29]；(3)激活α2腎上腺素受體腺苷環化酶通路，促進生長因子的表達，抑制一氧化氮(NO)的產生，對腦神經發揮保護作用[30]。

2.4 DEX 對肺臟的保護作用及機制 ICU 機械通氣患者肺臟功能的保護尤為重要，DEX 可減輕肺損傷，機制如下：(1)通過調節上調凋亡蛋白以及下調抗凋亡蛋白，減少氧化應激所誘導的細胞凋亡，減輕肺泡上皮細胞損傷程度，對肺臟起到保護作用[31]；(2)DEX 相關的肺血管收縮可改善通氣血流比值[32]；(3)通過減少慢性阻塞性肺疾病患者無效腔通氣和降低動態順應性來改善氧合，使氧合指數明顯升高，減少肺部并發癥[33]；(4)通過抑制促腎上腺皮質激素和皮質醇的分泌而減弱機體的應激反應，也是通過抑制Toll樣受體(TLR4)/髓樣分化因子（MyD88）/核因子κB(NF-κB)信號通路來抑制肺的炎癥反應[34]。

2.5 DEX 對肝臟的保護作用及機制 TNF-α和IL-6 等炎癥因子可引起機體強烈的炎癥反應，導致細胞損傷、器官功能衰竭。近幾年隨著對DEX 的深入研究，多項基礎性研究發現大劑量的DEX 對大鼠的肝臟具有保護作用：(1)ZHANG 等[35]及WU 等[36]將DEX 用于膿毒癥肝損傷的大鼠時，發現DEX 可抑制TLR4/NF-κB 信號傳導通路，減少促炎因子的釋放，增強大鼠肝臟的抗炎能力，對肝臟起到保護作用；(2)MARHOFER 等[37]在探討DEX 對缺血再灌注肝損傷的影響時發現DEX 能降低血清中谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、TNF-α、IL-6、IL-1 以及肝臟丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量，升高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，主要是通過活化α2腎上腺素受體，減少氧自由基和炎癥因子的釋放對肝臟發揮保護作用；(3)SHA等[38]發現DEX通過調節絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MKP-1)、抑制NF-κB通路和細胞凋亡來改善大鼠急性應激性肝損傷；(4) ZI等[39]證實DEX 通過下調TLR4/MyD88/NF-κB 信號通路對膿毒癥性肝損傷發揮保護作用。由此表明：DEX對動物肝臟發揮保護作用與其能夠抑制炎癥反應，降低氧化應激水平有關。崔明珠等[40]證實了正常劑量范圍內的DEX 可通過抑制促炎細胞因子IL-1、IL-6 和TNF-α的產生和釋放，抑制機體炎癥反應，對肝臟起到保護作用；FAYED等[41]研究發現DEX應用于肝切除術時，能有效抑制氧自由基的形成，減少促炎性細胞因子的產生，從而改善肝臟功能。關于DEX對肝臟的保護作用缺乏臨床證據的支持，有待進一步研究。

3 結語

綜上所述，DEX 除了具有較好的鎮靜、鎮痛作用外，還對多種疾病的治療具有協同作用，對臟器具有一定的保護作用。盡管DEX幾乎完全由肝臟代謝，但肝損傷患者在應用正常劑量范圍內的DEX時，未見肝臟功能進一步惡化。基于DEX對心、腎等臟器發揮的抗炎保護作用以及大劑量時對動物肝臟具有的保護作用的基礎上應進一步研究，在滿足鎮靜、鎮痛的前提下選取正常劑量范圍內不同濃度的DEX 應用于肝損傷患者，適時監測患者肝功能指標，觀察是否對肝臟具有保護作用。期待在今后不斷的研究與探討中發現DEX 對肝臟的保護作用及其機制，更好、更安全的將DEX應用于ICU機械通氣肝損傷患者，進一步改善患者肝臟功能，降低死亡率。