絨毛膜下血腫的病因研究進(jìn)展

郭若楠 綜述 王英蘭 審校

暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，深圳市人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 深圳 518000

絨毛膜下血腫(subchorionic hematoma，SCH)是指絨毛膜板和底蛻膜之間分離引起的出血，使血液積聚在絨毛和底蛻膜之間形成的血腫，超聲表現(xiàn)為宮腔內(nèi)宮壁和孕囊之間的液性暗區(qū)。其發(fā)生率報(bào)道差異很大，產(chǎn)科人群中發(fā)生率為0.46%～39.5%[1]。目前臨床對(duì)SCH的認(rèn)識(shí)存在極大爭(zhēng)議，部分研究認(rèn)為其為臨床常見現(xiàn)象，隨著妊娠的進(jìn)展將逐漸吸收，無需特殊治療；另有研究認(rèn)為SCH的存在顯著增加了不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)積極治療。SCH的病因復(fù)雜。研究證明不同原因?qū)е碌?、不同大小、不同部位的SCH對(duì)妊娠的影響有很大差異，臨床應(yīng)個(gè)性化處理。無論是處理不及時(shí)或過度治療均對(duì)患者造成損害。本文就絨毛膜下血腫的病因及發(fā)病機(jī)制、臨床處理及預(yù)后做一綜述，供臨床參考。

1 SCH的發(fā)病機(jī)制

絨毛生理性侵襲造成的出血。妊娠早期的絨毛膜下血腫的病理基礎(chǔ)還在進(jìn)一步探討中。部分學(xué)者認(rèn)為在妊娠早期胎膜外層的絨毛膜向蛻膜侵入擴(kuò)展的過程中，部分因素導(dǎo)致釋放過多的蛋白水解酶損傷蛻膜的血管，造成兩層之間出血，隨后甚至出現(xiàn)血腫性胎膜剝離；而包蛻膜的生理性萎縮發(fā)生在妊娠后的8～14周，血管非常脆弱而導(dǎo)致易出血。妊娠早期的絨毛膜下血腫可能是一個(gè)常見的病理現(xiàn)象，主要靠機(jī)體自身對(duì)血腫的吸收去修復(fù)，由于某些因素導(dǎo)致機(jī)體吸收修復(fù)的障礙從而導(dǎo)致血腫的繼續(xù)擴(kuò)大造成預(yù)后不佳。

2 SCH的病因

目前尚無單一的因素能解釋所有SCH的病因和發(fā)病機(jī)制。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)總結(jié)，SCH的高危因素包括以下方面。

2.1 高齡 在不同年齡群體中SCH的發(fā)生有明顯差異。有學(xué)者通過分析516例SCH患者妊娠結(jié)局發(fā)現(xiàn)，年齡較大的產(chǎn)婦發(fā)生血腫的概率要高于低齡人群，提示母體高齡是發(fā)生SCH的高危因素[2]。

2.2 輔助生殖 隨著近年來輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，越來越多有生育要求的患者接受了體外受精及胚胎移植技術(shù)。SCH在IVF患者妊娠早期很常見，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IVF組中的SCH發(fā)生率比自然受孕組高。ZHOU等[3]回顧性分析某6個(gè)月內(nèi)，其生殖中心通過體外受精、胚胎移植(IVF-ET)成功妊娠的1 097例患者。發(fā)現(xiàn)在該人群中SCH的發(fā)生率為12.1%(133/1 097)。且新鮮胚胎移植組的SCH發(fā)生率高于凍融胚胎移植組，提示新鮮胚胎移植增加了SCH的風(fēng)險(xiǎn)。原因可能是接受新鮮胚胎移植患者卵巢刺激及體內(nèi)高雌二醇水平。在鮮胚移植后，與妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)分泌減少[4]，而PAPP-A是由胎盤組織X細(xì)胞及滋養(yǎng)細(xì)胞合成分泌的大分子糖蛋白，可誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)重塑，對(duì)于妊娠早期的血管生成和胎盤的形成至關(guān)重要。同時(shí)高雌二醇濃度及卵巢刺激使得子宮內(nèi)膜容受性降低[5]，孕早期血管生成障礙、胎盤形成不佳，邊緣血管可能破裂形成血腫。

2.3 免疫紊亂 胚胎作為一個(gè)同種異體抗原組織種植于母體，妊娠是一個(gè)母體對(duì)胚胎免疫耐受的過程。免疫因素參與了絨毛膜下血腫的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2平衡對(duì)妊娠結(jié)局有很大影響[6]，Th1/Th2平衡的建立有利于受精卵的著床和胚胎、胎兒的發(fā)育，使妊娠正常進(jìn)行。Th1型細(xì)胞分泌IL-2、干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，主要促進(jìn)細(xì)胞免疫和局部炎癥反應(yīng)，具有胚胎毒性作用。Th2型細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 等，輔佐B細(xì)胞產(chǎn)生抗體,介導(dǎo)體液免疫和同種排斥反應(yīng)耐受,抑制Th1型細(xì)胞因子的生成，在維持妊娠和促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育面發(fā)揮作用。正常妊娠表現(xiàn)為一種特殊的Th2現(xiàn)象，Th1處于抑制狀態(tài)。如果Th1型細(xì)胞因子過度表達(dá)將導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。陸洋等[7]研究發(fā)現(xiàn)，先兆流產(chǎn)合并SCH的患者，其血清中Th1型細(xì)胞因子TNF-α，IL-2明顯高于正常對(duì)照組，而Th2型因子IL-4、IL-10水平明顯低于對(duì)照組，提示絨毛膜下血腫的發(fā)生與發(fā)展Th1/Th2因子失衡有關(guān)。

母體發(fā)生免疫調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂，Th1/Th2平衡機(jī)制向Th1偏移，INF-γ可誘導(dǎo)蛻膜血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放凝血酶原酶，損傷蛻膜內(nèi)皮細(xì)胞。致使蛻膜血管內(nèi)血栓形成，血流淤積從而形成血腫。

2.4 激素失調(diào)與SCH ①HCG是由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成分泌的一種糖蛋白激素，主要作用是參與調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、分化和侵蝕的功能，并維持孕早期的黃體水平。此外，子宮血管內(nèi)皮細(xì)胞、子宮平滑肌細(xì)胞膜以及胎兒臍血管中都表達(dá)有HCG受體，由此可知HCG在孕早期胎盤形成中起著關(guān)鍵性作用。研究證明，早孕期SCH患者體內(nèi)HCG水平較正常妊娠明顯降低，且其水平越低，其流產(chǎn)癥狀越明顯，自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的機(jī)率越大[8]。②孕酮是妊娠過程中重要的激素之一，在孕早期由黃體分泌，中后期可由胎盤分泌。孕酮的正常分泌，能夠松弛子宮肌纖維，降低子宮興奮性和敏感性。SCH患者孕酮水平顯著低于同孕齡正常早孕患者[9]。孕酮越低，合并先兆流產(chǎn)的概率越大、不良妊娠結(jié)局的幾率越高。然而SCH與孕酮、HCG的因果關(guān)系目前尚不明確。是因?yàn)镾CH影響了胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的功能，導(dǎo)致了繼發(fā)性胎盤激素分泌障礙？還是由于黃體功能不全、胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌不良導(dǎo)致了HCG、孕酮不足，進(jìn)一步導(dǎo)致了滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲障礙而導(dǎo)致了血腫發(fā)生？其中的關(guān)系還有待研究。臨床研究提示，體外補(bǔ)充HCG和孕酮，可起到治療SCH的作用[10]。

2.5 凝血功能異常 近年來，母體凝血功能異常在不良妊娠結(jié)局中的影響已被廣泛認(rèn)識(shí)。自然流產(chǎn)、妊高癥、妊娠期糖尿病等[11-13]患者血液常常處于血栓前狀態(tài)(prothrombotic state，PTS)。 HELLER等[14]報(bào)道了三例與母體血栓形成相關(guān)的SCH。其中兩位患者為蛋白S缺乏癥，另一位患者是亞甲基四氫葉酸還原酶基C677T突變的純合子。由此分析提出，母體的血液高凝狀態(tài)可能引起SCH。由于血管收縮和血小板聚集導(dǎo)致蛻膜血管內(nèi)皮受損，形成血栓，絨毛膜下間隙存在閉塞靜脈，血液無法流出但存在持續(xù)動(dòng)脈血流入，血液在絨毛膜下腔內(nèi)積滯而形成血腫。

2.6 外傷 某些機(jī)械因素如外傷[15]，亦可導(dǎo)致妊娠期女性發(fā)生絨毛膜下血腫。發(fā)生的機(jī)制可能是外傷導(dǎo)致子宮突然拉升或收縮，絨毛膜與底蛻膜之間錯(cuò)位分離，血液積聚形成血腫。

2.7 藥物 阿司匹林現(xiàn)已產(chǎn)科人群中廣泛使用，可改善子宮灌注，并增加子宮內(nèi)膜接受性，以此提高妊娠成功率。然而根據(jù)報(bào)道，溶栓藥物及阿司匹林的使用與絨毛膜下血腫關(guān)系密切。國(guó)外學(xué)者[16]通過一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林的妊娠女性SCH發(fā)生率(129/321，40.2%)較未服用阿司匹林的妊娠人群SCH發(fā)生率(23/212，10.9%)升高近4倍。IHAB等[17]報(bào)道了兩例妊娠期因假體二尖瓣血栓形成進(jìn)行溶栓治療并發(fā)巨大的絨毛膜下血腫案例，兩名患者在中孕期發(fā)生了假體二尖瓣血栓，在給予溶栓治療后24 h內(nèi)行了妊娠子宮超聲檢查，均發(fā)了巨大的絨毛膜下血腫(最大者93 mm×22 mm)。亦有依諾肝素引起的巨大絨毛膜下血腫的個(gè)案報(bào)道[18]。然而以上多種因素通過何種機(jī)制引起SCH，至今仍沒有明確。

3 SCH的診斷

臨床中SCH的診斷及監(jiān)測(cè)主要依靠超聲檢查。SCH的超聲圖像由Mantoni于1985年首次報(bào)道，其超聲影像特點(diǎn)是在絨毛膜及子宮壁之間出現(xiàn)半月形、三角形、圓形或橢圓形以及不規(guī)則形的積液[19]。絨毛膜下血腫可發(fā)生在妊娠的各個(gè)階段，但通常在妊娠12周內(nèi)行超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。部分患者由于先兆流產(chǎn)的癥狀就診行彩超檢查發(fā)現(xiàn)，也有患者并無陰道流血及腹痛不適，僅在常規(guī)彩超檢查中發(fā)現(xiàn)血腫。國(guó)內(nèi)外常用兩種方法來劃分血腫嚴(yán)重程度，血腫/孕囊面積比例法和體積比例法。即血腫/孕囊面積＜1/3屬于輕度，1/3～1/2者為中度，＞2/3者屬于重度[20]。或者采用血腫/孕囊體積比例法進(jìn)行估計(jì)：小于10%、11%～25%、26%～50%、大于50%共四個(gè)等級(jí)[21]。

4 妊娠結(jié)局影響

SCH是否影響妊娠結(jié)局？不同類型血腫對(duì)妊娠結(jié)局的影響是否不同？這是許多臨床醫(yī)師及患者都關(guān)注的問題。理論來講，血腫越大且持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，越容易發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。然而國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)SCH與妊娠結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)SCH對(duì)妊娠結(jié)局沒有影響。

有作者認(rèn)為，先兆流產(chǎn)合并SCH增加了保胎失敗率，且血腫越大，妊娠早期自然流產(chǎn)率越高。陸洋等[22]隨訪分析了293例SCH患者的妊娠結(jié)局，認(rèn)為SCH增加了妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，并且血腫發(fā)生的時(shí)間越晚，體積越大，對(duì)妊娠結(jié)局的影響也越大，如發(fā)生胎膜早破、早產(chǎn)、胎盤黏連，妊高癥、胎兒生長(zhǎng)受限及母體產(chǎn)后出血的幾率升高。也有作者提出了相反的觀點(diǎn)[23]，認(rèn)為早孕期SCH與妊娠20周以后的不良妊娠結(jié)局無關(guān)(包括早產(chǎn)、新生兒體質(zhì)量、妊高癥及胎盤早剝等)，血腫的大小也與妊娠結(jié)局無關(guān)。李清等[24]通過對(duì)2000—2015年期間有關(guān)SCH的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果提示絨毛膜下血腫患者自然流產(chǎn)概率高于同期的先兆流產(chǎn)患者，但血腫大小對(duì)分娩結(jié)局的影響尚存在爭(zhēng)議。

5 治療

SCH在產(chǎn)科人群中并不少見，然而暫無相關(guān)指南推出指導(dǎo)治療。哈佛大學(xué)的一項(xiàng)大樣本前瞻性研究顯示[21]，早期妊娠SCH占孕囊體積≤10%的血腫，其流產(chǎn)率為僅5.8%，并不高于人群總體早期自然流產(chǎn)率。所以對(duì)于沒有合并先兆流產(chǎn)的微小SCH患者，常以動(dòng)態(tài)觀察為主，避免過度治療。

對(duì)于中至大型的SCH患者臨床上以減輕癥狀，促進(jìn)血腫吸收為治療目的。常使用孕酮、間苯三酚、硫酸鎂等抑制宮縮。對(duì)于持續(xù)陰道出血的患者使用氨甲環(huán)酸止血并檢測(cè)其感染指標(biāo)，必要時(shí)使用抗生素預(yù)防感染。有研究[25]證明硫辛酸作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可糾正先兆流產(chǎn)合并SCH患者體內(nèi)的免疫失衡，促進(jìn)血腫的吸收，提高妊娠成功率。SCH的發(fā)生與母體免疫紊亂及血液高凝狀態(tài)關(guān)系密切，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，使用免疫球蛋白及小劑量低分子肝素取得明顯效果[26]。

6 小結(jié)

綜上所述，SCH的發(fā)生機(jī)制尚未明確，其對(duì)妊娠結(jié)局的影響也存在爭(zhēng)議。但對(duì)于SCH患者均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，積極處理以減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。同時(shí)積極研究SCH的發(fā)病機(jī)制，為臨床實(shí)踐提供理論基礎(chǔ)。