3D打印在醫療領域的應用與研究進展①

汪濤 汪宇峰 劉同岡

(中國礦業大學機電工程學院 江蘇徐州 221116)

隨著20世紀80年代增材制造技術的出現，3D打印憑借無需加工復雜的摸具、制造速度快、仿真性強等優勢被應用于工業、醫療、建筑、教育、服裝等眾多領域[1-4]。美國也將3D打印技術納入國家戰略技術，并稱之為“未來制造業發展的必然超勢”。由于采用逐層疊加的制造方式，增材制造可以輕易的實現個性化定制，這為醫學上的個體差異化治療提供了很好的技術支持，醫學領域越來越多的引入3D打印技術進行臨床實驗和治療。3D打印在給醫療領域帶來個性化定制、提高生產力和成本效益的同時，也仍存在著很多亟需要解決的技術難題和挑戰。

1 3D打印技術簡介

3D打印是將材料通過融合或沉積逐層疊加進行制造的加工方式，這個過程也被稱為增材制造（Additive Manufacturing, AM）或快速成型（Rapid Prototyping, RP），其打印材料包括塑料、金屬、陶瓷、粉末、液體和活細胞等，應用范圍十分廣泛。相比于傳統制造方式，3D打印存在明顯的優勢，但也有一定的局限性。制造過程中能減少材料浪費和組裝環節，提高材料利用率和生產效率，對于生產者的技能要求低，可制造形狀復雜的產品及零件，適合生產小批量、多品種的產品。但由于采用分層制造，會產生臺階效應，產品制造精度相對較低，材料性能不如傳統加工方式，生產成本偏高。目前醫學3D打印的研究與應用主要集中在三個方面：(1)打印器官病理模型幫助術前規劃和輔助治療；(2)創建定制的假體或支架；(3)制造具備完整生命功能的活性組織或器官[5-7]。常用的方法包括熔融擠壓成型（material extrusion with fused deposition modeling）、材料噴涂成型（material jetting）、光固化立體成型（vat photo polymerization with stereolithography）、粘結劑噴射成型（binder jetting）和粉末層融合成型（powder bed fusion）等[8]。借助于3D打印技術，對患者的CT數據進行處理，構建患者術前規劃的解剖模型或定制個性化假體和支架，而活細胞的3D打印則為解決供體短缺問題帶來了新的希望。

2 研究現狀

2.1 輔助治療和解剖模型

高保真度的器官物理模型對于治療的病情分類和術前規劃至關重要，也可以用于高校的醫療教學當中，為學生提供更為直觀的立體視覺、觸覺感受。由于患者的個體化差異，僅借助核磁共振（MRI）或計算機斷層掃描（CT）技術，只能從2D平面了解患者情況，不能更為有效的為手術提供術前指導，傳統的物理模型制造方式不僅制造工序繁雜，且不適用于存在個體差異的快速成型建模，3D打印的出現能快速的解決這幾個問題，使得醫生在手術前可先通過3D物理模型進行模擬訓練或者術前準備，幫助醫生熟悉手術操作流程，讓手術具備可重復性，簡化并精確術中操作，減少手術麻醉時間和感染風險，提高手術的成功率，目前已被應用于臨床治療。中山大學XU等[9]通過計算機斷層掃描患者骨盆三維模型，并運用3D打印技術構建3D物理模型，為繼發于髖關節發育不良（DDH）患者實施全髖關節置換術（THA），模型的使用讓手術有更好的計劃和改進的定位從而簡化了外科手術過程，組件在術前計劃和手術中使用的實際大小之間的一致性較高。國外加州大學Stoker 等[10]首次將3D打印模型應用于顱頜面外科手術的術前模擬，得到良好的手術效果，在不影響口腔的生理功能的同時改善了臉型和下頜角的形態。輔助治療除了進行術前訓練，也可以用于術前診斷，3D打印技術能夠構建1∶1的肱骨髁間骨折模型，并結合CT影像確定骨折類型[11]。在心血管系統疾病方面，3D打印可以建立心血管系統的解剖模型，便于醫生從各角度觀察發現細微病變，對病因進行診斷和制定治療方案[12]。目前，采用物理模型進行手術輔助治療也存在一定局限性，個體精細化的模型對于影響資料質量要求較高，需要醫院配置高分辨率影像設備，同時3D打印模型會增加額外的時間成本和醫療成本，醫生術前需要花費很多時間進行手術模擬和規劃，延長治療時間，不適用于急診手術，所以目前其應用仍處于初期探索階段。

2.2 支架及假體

假體植入目前主要應用于骨科和牙科[13]，要求假體具有良好的生物相容性，同時不會在體內降解，能長時間存在與體內實現身體組織功能，目前相關技術已較為成熟。與傳統制造方式不同，3D打印能在短時間內實現產品的個性化制造，被應用于制造植入性假體，使植入物具有最佳的尺寸，形狀和機械性能。永久性植入物可以代替身體部位，并且需要在患者的余生中發揮作用，例如在髖關節，膝蓋，肩膀，肘部或腕關節假體中[14]。因為鈦表面有致密的氧化鈦（TiO2）保護膜，具有高強度/重量比，非磁性和高耐腐蝕性，通常永久性骨組織假體采用金屬鈦或其他材料，并在表面附加凝膠材質涂層，增強生物相容性，促進植入物假體周圍的細胞生長并降低鈦或其他永久性材料可能造成的炎癥和感染風險。Winder等[15]將3D CT成像和3D打印技術相結合，通過制作出患者頭骨模型得到定制鈦板，實現對患者顱骨缺損部分進行修復，定制鈦板匹配度更好，改善了擬合效果和美容。Maria等[16]使用基于直接金屬激光燒結(DMLS)系統的顱骨重建方法制造的生物相容性植入物完全適合患者的顱骨缺損，并產生對稱的顱骨輪廓，患者術后恢復效果良好。支架是組織工程不可或缺的一部分，支架的出現使得損傷部位可以被修復而不是替換，既解決了目前移植供體不足的問題，也可以消除移植物免疫排斥不相容的問題。相比于永久性植入物，非永久性支架在臨床應用上難度更大，不僅要求力學特征和結構特點滿足要求，同時要求材料可降解，能夠為活體細胞提供附著、增殖的表面環境和提供生存條件的孔隙網絡，并能通過生長因子引導細胞向某些譜系分化。Paulius等[17]應用飛秒激光3D打印技術設計和制造了復雜的、受幾何形狀控制的3D支架，并研究了孔徑、孔隙率對于細胞黏附、生長、繁殖的影響。Lee等[18]采用間接的3D打印方式，使用明膠顆粒打印出所需形狀的模具，最后的支架從打印模具中產生，成功創建定制的支架模仿人類下頜髁，并使用聚已酸內酯和殼聚糖精確控制支架內部形態，并用生物活性磷灰石涂層對惰性3D打印材料進行了改良，所制備的支架材料具有良好的細胞相容性，經表面處理后生物活性得到進一步提高。支架雖然已經有很多相關研究和臨床應用，但目前仍無法實現具有整合血管網絡的更精確的多細胞結構的復雜器官。

2.3 生物3D打印

生物3D打印是利用快速成型技術(RP)將生物材料和生物單元按仿生形態學、生物體功能、細胞生長微環境等要求，使得細胞單個或串聯打印，一層一層，直接創建三維組織或器官的制造方法，細胞直接打印是對組織工程的一種延伸，相比于支架，生物打印可以在支架不同位置實現不同種類、不同密度的細胞沉積，直接對組織或器官進行打印[19-20]。根據生物打印的工作原理，生物打印系統主要分為激光式、噴墨式、擠出式打印。目前生物打印主要應用在血管、皮膚和器官的打印上，而組織與器官的打印的難點主要集中在內部錯綜復雜的血管網絡[21]。Dolati等[22]人利使用MWCNT增強藻酸鹽和普通藻酸鹽制造了血管導管，血管導管的制造長度超過1m，具有較好的灌注能力和很高的滲透性，可以使介質沿徑向擴散，類似于天然血管。Lee等[23]使用犧牲層工藝來再生耳廓軟骨和脂肪組織，主要部分用聚己內酯(PCL)和細胞水凝膠打印，并結構進行可行性測試和體外試驗，均滿足自然耳的生理學需求。Hinton等[24]利用軟蛋白和多糖水凝膠通過3D打印完成對復雜生物結構組織、器官的構建，例如冠狀動脈、心臟等。生物打印仍然是解決日益嚴重的國際器官短缺前沿的解決方案，能夠在降低的免疫應答風險的同時按需移植組織和器官，具有巨大的應用前景。

3 結語

目前3D打印技術正處于蓬勃發展階段，在輔助治療、永久性植入體和康復治療醫療器械等領域的應用已日趨成熟，研究人員已成功使用多種方法增強個性化可降解支架的力學性能。盡管直接打印組織、器官仍處于初始階段，但國內外研究人員已從打印血管著手來推進組織、器官直接打印。3D打印在輔助治療上的應用使得醫生可以優化術前規劃，便于診斷和術前訓練，有助于醫患溝通和教學研究，提高手術成功率；個性化植入物更加貼合原有解剖結構，提高患者術后舒適度和美觀度，且有利于術后恢復；而組織、器官的直接打印的臨床應用可以解決目前器官供體不足和免疫排斥反應等問題。但目前3D打印的成本過高，材料來源不足，可打印材料種類較少，生物相容性材料價格較高，3D打印設備和相關高分辨率影像設備價格昂貴，臨床應用相關過程的研發和驗證成本較高，這些在初期推廣是一個不容忽視的問題。3D打印相比于傳統方法可快速實現個性化定制，提高了手術的精準度和安全性，但其總耗時長，打印材料存在局限性，給進一步應用帶來困難。其次3D打印涉及多學科、多領域、多層面，對于相關技術和人員要求較高，技術開展受限。此外，相關政策導致推廣受限，相關產品上市審批困難，缺乏相關的詳細法律法規進行指導，無法與市場建立緊密聯系，評價機制未健全，缺乏行業標準，只能依靠產品結構、功能和臨床效果等方面來綜合評判，無法對產品質量進行合理控制。除應用推廣存在的相關問題，目前在技術方面也仍有很多難題需要解決，現階段雖然可以直接打印細胞，但離體外構建組織到臨床應用仍有很長一段路需要走，很多相關研究也聚焦在制造問題，在功能化和應用領域缺少突破，對于復雜器官的制造仍存在瓶頸。3D打印作為一種新興技術不斷應用在醫療領域，為臨床工作帶來很大便利，雖仍存在很多難題未解決，但隨著科技的不斷發展，相關研究的不斷投入，管理和監管制度的更新與變化，相關技術將會日臻完善，造福患者，為醫學做出更大的貢獻。