低三碘甲狀腺原氨酸綜合征及同型半胱氨酸與老年婦科腫瘤患者預后的關系

朱傳安 馮中濤 朱家彬 劉燁

(1濟寧市第一人民醫院醫學檢驗科，山東 濟寧 272111；2山東省立醫院西院區神經內科)

一般發現，慢性心力衰竭和腫瘤患者血清甲狀腺素水平會發生相應變化，出現低三碘甲狀腺原氨酸(T3)綜合征〔1，2〕。有文獻報道頭頸部腫瘤、惡性淋巴瘤、肝癌、胰腺癌〔3〕等患者同型半胱氨酸(Hcy)濃度異常增高。為探討甲狀腺激素、Hcy在惡性腫瘤中的異常變化是否具有普遍性及與疾病嚴重程度的關系，本文對部分老年婦科腫瘤患者甲狀腺激素、Hcy、葉酸、維生素(Vit)B12水平進行了監測，以探討其變化和彼此的相關性及與疾病預后的關系。

1 資料和方法

1.1研究資料 選取2013年3月1日至2016年1月10日濟寧市第一人民醫院腫瘤科收治的老年婦科腫瘤患者68例為觀察組，均為游離(F)T3降低和(或)總(T)T3降低和(或)葉酸降低、Hcy升高者，均經CT、磁共振成像(MRI)、內窺鏡、B超、病理學、血清學指標證實。根據國際婦科聯合會(FIGO)2009和美國癌癥聯合會(AJCC)TNM臨床分期制定的標準，卵巢癌19例(Ⅰa期3例，Ⅲa期11例，Ⅳ期5例)，子宮內膜癌12例(Ⅰa期4例，Ⅱb期4例，Ⅲb期2例，Ⅳa期2例)，宮頸癌16例(Ⅰa期4例，Ⅱa期5例，Ⅲb期4例，Ⅳa期3例)，乳腺癌21例(Ⅰ期3例，Ⅱa期7例，Ⅲc期5例，Ⅳ期6例)。年齡60～83(平均70.53)歲。以同期住院的甲狀腺激素和Hcy、葉酸、VitB12均在參考范圍內的59例老年婦科腫瘤患者為對照組，其中卵巢癌12例(Ⅰa期3例，Ⅲa期5例，Ⅳ期4例)，子宮內膜癌10例(Ⅰa期1例，Ⅱa期3例，Ⅲb期3例，Ⅳa期3例)，宮頸癌15例(Ⅰa期3例，Ⅱa期4例，Ⅲb期4例，Ⅳa期4例)，乳腺癌22例(Ⅰ期5例，Ⅱa期6例，Ⅲc期6例，Ⅳ期5例)，年齡60～84(平均71.08)歲。兩組均無吸煙、嗜酒及喝咖啡習慣者，無心腦血管、肝、腎、肺疾病，無糖尿病、甲狀腺疾病及精神疾病，未服用影響葉酸和Hcy代謝及甲狀腺功能的藥物。

1.2血樣采集和檢測 所有患者于入院第2天術前或化、放療前清晨空腹抽自凝血10 ml。甲狀腺激素和葉酸、維生素B12采用美國Beckman Coulter unicel DXI800化學發光儀測定。Hcy采用美國雅培公司i1000SR化學發光儀測定。

1.3對所有患者住院期間和出院后電話隨訪12個月，將預后分為死亡、病情加重、病情好轉。

1.4統計分析 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、Spearman相關分析、有序多分類Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1兩組Hcy、甲狀腺激素、葉酸、VitB12變化 與對照組比較，觀察組FT3和TT3及葉酸水平顯著降低(P<0.05)，游離甲狀腺素(FT4)水平、VitB12沒有顯著變化(P>0.05)。卵巢癌FT4顯著降低(P<0.05)。觀察組Hcy較對照組顯著升高(P<0.05),卵巢癌和宮頸癌、乳腺癌、子宮內膜癌Hcy均顯著降低(P<0.05)。Ⅲ～Ⅳ期腫瘤患者FT3、TT3較Ⅰ～Ⅱ期顯著降低(P<0.05)，Hcy顯著升高(P<0.05)。見表1、2。

表1 觀察組與對照組Hcy、甲狀腺激素、葉酸、VitB12水平

與對照組比較：1)P<0.05

表2 觀察組腫瘤不同分期甲狀腺激素、Hcy、葉酸、VitB12水平

與Ⅰ～Ⅱ期比較：1)P<0.05

2.2老年婦科腫瘤患者隨訪及預后分析 隨訪12個月，無失訪，其中病情好轉61例，病情加重48例，死亡18例。單因素分析顯示：FT3降低、TT3降低、Hcy升高、葉酸降低分別與預后有關(P<0.05)。見表3。

2.3老年婦科腫瘤患者一年內預后因素有序多分類Logistic回歸分析 以預后(0=好轉，1=病情加重，2=死亡)為因應量，FT3(0=3.8～7.0 pmol/L，1=<3.8 pmol/L)、TT3(0=1.25～2.73 mmol/L,1=<1.25 nmol/L)、Hcy(0=Hcy≤10 μmol/L，1=Hcy>10 μmol/L)、葉酸(0=>4.5 ng/L,1=<4.5 ng/L)為自變量。結果顯示：病情加重與病情好轉患者相比，FT3降低、TT3降低、葉酸降低的患者病情加重；Hcy升高患者病情加重。死亡與病情好轉相比，FT3降低、TT3降低、葉酸降低的患者預后更可能是死亡；Hcy升高的患者更可能是死亡。觀察組死亡率(19.12%)顯著高于對照組(8.47%)(χ2=13.45，P=0.001)。見表4。

表3 對照組、觀察組患者預后單因素分析結果〔n(%)〕

表4 老年婦科腫瘤患者預后因素有序多分類Logistic回歸分析結果

續表4 老年婦科腫瘤患者預后因素有序多分類Logistic回歸分析結果

2.4觀察組Hcy與FT3、葉酸的相關性 FT3與Hcy呈顯著負相關(r=-0.61，P=0.023)。葉酸與Hcy呈顯著負相關(r=-0.53，P=0.041)。

3 討 論

血清FT3、FT4水平變化是判斷甲狀腺功能的重要指標。研究發現〔4〕，惡性腫瘤患者常伴有低T3綜合征，并認為T3、甲狀腺素(T4)的改變與腫瘤患者的預后有關。惡性腫瘤患者甲狀腺激素的變化具有普遍性。中晚期腫瘤患者(Ⅲ～Ⅳ期)FT3、TT3、Hcy水平較早期(Ⅰ～Ⅱ期)變化更加顯著。本研究發現FT3和TT3降低及Hcy增高與病情加重和死亡顯著相關。我們認為FT3、TT3、Hcy可作為評估老年婦科腫瘤患者預后的指標，對新診斷的腫瘤患者檢測甲狀腺激素、Hcy水平十分必要。

老年婦科腫瘤患者低T3綜合征可能與Ⅰ型(5′-脫碘酶)及Ⅲ型脫碘酶活性和濃度下降致T4轉化成T3減少、下丘腦-垂體-甲狀腺軸異常及甲狀腺激素結合球蛋白的改變及多種細胞因子(如白細胞介素-6等)釋放增多有關。目前被認為是嚴重疾病時機體的一種自我保護作用〔5〕，降低代謝，減少蛋白質消耗，有利病情恢復。有學者建議，低T3臨床上不宜早期用外源性甲狀腺激素干預〔6〕。隨訪發現，一般隨病情好轉甲狀腺激素水平會逐漸恢復正常，如治療后不能恢復正常的則預后不良。本文認為，老年婦科腫瘤患者是否補充甲狀腺激素，在未得到統一答案前，動態監測、個體化治療是比較合理的選擇。

Hcy為蛋氨酸代謝的中間產物，通常蛋氨酸脫甲基，并經蛋氨酸合成酶催化，葉酸、VitB12 參與，重新合成蛋氨酸。如體內葉酸、VitB12缺乏和(或)N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態性可引起Hcy升高。研究發現，雌激素對Hcy有影響，絕經后婦女Hcy增高〔7〕。Hcy可通過促進氧自由基和過氧化氫形成引起血管內皮損傷而被視為心腦血管病獨立危險因子〔8〕。但Hcy升高也可引起神經毒性、細胞毒性，造成細胞基因改變，引起細胞增殖異常而出現癌性病變〔9〕。本文提示Hcy、葉酸與老年婦科腫瘤相關。文獻報道〔10〕，Hcy濃度越高，患乳腺癌風險越大。MTHFR基因C677T純合子(TT)突變，能增加子宮內膜癌風險〔11〕。引起老年婦科腫瘤患者Hcy升高的原因一方面與年齡增大、絕經后雌激素缺乏有關，另一方面，腫瘤細胞快速增殖對葉酸、VitB12需求增大，造成機體葉酸、VitB12供應相對不足，降低蛋氨酸循環速度，引起Hcy濃度升高。研究認為，蛋氨酸循環速度降低或葉酸缺乏等原因引起S-腺苷蛋氨酸缺乏，使DNA甲基化受影響，DNA整合、修復受損，使原癌基因被激活引起腫瘤發生發展〔12〕。由此推測低葉酸水平和高Hcy水平可能先于腫瘤產生并促進腫瘤的發生。

本研究提示甲狀腺激素降低，酶活力降低，造成Hcy代謝降低，使Hcy積聚升高。另一方面甲狀腺激素降低使機體代謝降低，胃酸分泌減少，可造成葉酸、VitB12消化吸收障礙，Hcy代謝受阻，引起Hcy濃度增高。因此，甲狀腺激素降低成為Hcy升高的又一原因。本文推測Hcy可能通過參與氧化應激反應、影響5′-脫碘酶活性及其細胞毒性等途徑引起FT3、TT3減少。至于Hcy與甲狀腺激素的直接關系還有待進一步研究。