加味桂枝附子湯聯合依托考昔治療寒濕痹阻型急性痛風性關節炎的療效

歐凡 郭健 劉婷

(貴州省骨科醫院，貴州 貴陽 550000)

痛風性關節炎是由于機體嘌呤代謝異常，和(或)尿酸(UA)生成量增加和UA排泄量下降，致使機體的關節及其周邊軟組織沉積大量的UA結晶，從而誘發代謝性風濕疾病〔1，2〕。如果不能進行及時有效地治療累積腎臟，產生痛風性腎病，嚴重者出現腎功能不全等，近年來隨著人民生活水平的提高和飲食結構的變化，痛風性關節炎即將發展成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病，全球痛風性關節炎發病率接近0.1%〔1，3，4〕。急性痛風性關節炎是痛風性關節炎常見的首發類型，臨床表現為關節紅、腫、熱、痛及功能受限，患者血UA水平升高，同時發病急且病情反復，需要及時控制〔5，6〕。臨床上治療急性痛風性關節炎的目標為改善臨床癥狀及抑制炎癥反應，依托考昔作為一種環氧化酶(COX)-2抑制劑，臨床常用于治療急性痛風性關節炎，長期應用損傷患者的肝腎功能及消化系統〔1，7〕，近年來，根據中醫理論，加味桂枝附子湯治療急性痛風性關節炎取得一定療效，并且獨具特色〔8〕。但是兩種藥物聯合應用的研究較少，本研究以收治的127例急性痛風性關節炎患者為研究對象，對比單用依托考昔和聯合加味桂枝附子湯治療效果，探討加味桂枝附子湯治療急性痛風性關節炎的作用機制。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2016年2月至2018年3月貴州省骨科醫院收治的急性痛風性關節炎患者127例，納入標準：符合1977年美國風濕病協會擬定的急性痛風性關節炎的西醫診斷標準〔9〕；符合國家中醫藥管理局制定的《中醫病證診斷療效標準》中醫診斷標準〔10〕；發病至就醫時間不超過72 h；受累關節數目不低于1個；研究方案經醫院醫學倫理委員會的審核通過，且經患者及其家屬知情同意。排除標準：合并高血壓、心肌梗死及心絞痛患者；近期進行心臟手術和冠脈造影的患者；合并其他類型的骨科疾病；對研究中使用的藥物有禁忌。按照亂數表法，患者分為對照組(n=63)和研究組(n=64)，對照組男42例，女21例；年齡36～75歲，平均(53.18±2.87)歲；急性發作病程1～10 h，平均(5.26±1.08)h；誘因：飲酒12例，高嘌呤食物25例，過度勞累18例，其他8例；發作部位：掌指關節12例，膝關節13例，跖趾關節18例，跖拇關節20例；關節功能：Ⅰ級18例，Ⅱ級32例，Ⅲ級13例。研究組男44例，女20例；年齡34～76歲，平均(53.26±2.19)歲；急性發作病程1～11 h，平均(5.18±1.13)h；誘因：飲酒14例，高嘌呤食物23例，過度勞累17例，其他10例；發作部位：掌指關節13例，膝關節15例，跖趾關節19例，跖拇關節17例；關節功能：Ⅰ級19例，Ⅱ級34例，Ⅲ級11例。兩組基線資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2治療方法 對照組口服給予依托考昔片(商品名：安泰信，生產廠家：杭州默沙東制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20130158，生產批號：201601281，規格：120 mg/片)治療，每次120 mg，每日1次，連續用藥時間不得超過8 d，當患者癥狀有效緩解后，用藥劑量將為每次60 mg，每日1次。研究組則在對照組基礎上加用加味桂枝附子湯：桂枝20 g，制附子15 g，土茯苓20 g，千斤拔15 g，蘇木15 g，海桐皮10 g，延胡索10 g，細辛10 g，炙麻黃15 g，蠶砂9 g，萆薢15 g，甘草10 g。每天1劑，加400 ml水煎至200 ml，飯后溫服。兩組療程均為2 w。

1.3觀察指標 參照鄭筱萸〔11〕主編的《中藥新藥臨床研究指導原則》評估證候積分，包括疼痛、紅腫及活動受限，積分越高，證候越嚴重；檢測患者實驗室生化指標，包括UA、紅細胞沉降率(ESR)、肌酐(Cr)及丙氨酸氨基轉移酶(ALT)；同時采用美國貝克曼公司生產的AU4800全自動生化分析儀檢測炎癥因子水平，包括白細胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子(TNF)-α；另外觀察兩組治療期間不良反應的發生情況。

1.4療效標準〔12〕應用《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》評估患者的臨床療效，分為治愈、好轉及無效三個等級，治愈：臨床癥狀基本消失，血液中UA水平正常；好轉：臨床癥狀緩解，血液中UA水平下降；無效：臨床癥狀無變化，血液中UA水平未下降。總有效率=(治愈例數+好轉例數)/患者總數×100%。

1.5統計學處理 采用SPSS22.0軟件進行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n)

與對照組相比：1)P<0.05

2.2兩組治療前后證候積分比較 與治療前相比，兩組治療后證候積分均明顯下降(P<0.05)，同時研究組治療后證候積分均顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后證候積分比較分)

與治療前相比：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05，下表同

2.3兩組治療前后實驗室生化指標比較 兩組治療后UA、ESR及Cr水平均明顯低于治療前(P<0.05)，而研究組治療后UA、ESR及Cr水平均顯著低于對照組(P<0.05)，而兩組治療前后ALT水平差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后實驗室生化指標比較

2.4兩組前后血清炎癥因子水平比較 兩組患者治療后血清炎癥因子水平均明顯低于治療前(P<0.05)，同時研究組治療后血清炎癥因子水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5不良反應發生情況 對照組出現2例腹痛、1例惡心嘔吐、2例胸悶，不良反應發生率為7.94%(5/63)。研究組出現1例腹痛，1例惡心嘔吐，1例胸悶，不良反應發生率為4.69%(3/64)。兩組不良反應癥狀較輕，未停止用藥，病情緩解。兩組不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.568，P>0.05)。

3 討 論

急性痛風性關節炎患者年齡趨于年輕化，導致急性痛風性關節發生的原因眾多，包括飲酒、海鮮、高脂肪及高蛋白食物、感染、精神緊張等，但是具體的發病機制及治療方案尚未明確〔1〕。急性痛風性關節炎患者體內UA鹽結晶累積在關節及其周邊組織中，誘發關節內炎癥反應，同時UA鹽結晶被中性粒細胞和單核細胞吞噬后，合成促炎因子，擴張血管，增加血管的通通性，從而上調炎癥因子的表達水平，刺激關節滑膜，因此多數急性痛風性關節炎患者短時間內出現疼痛感及炎癥反應〔7，13〕。美國風濕病協會在2012年發布“痛風治療指南”，建議臨床采用藥物治療急性痛風性關節，并且最好在發病24 h內進行針對性治療，越早治療，臨床效果越明顯，同時根據病情的發展，選擇不同的藥物進行治療，但是具體使用哪種藥物，并未做出推薦〔2，14〕。

“痛風”的概念是由朱丹溪創立，中醫將其歸為“痹癥”、“走游風”等范疇，《素問·痹論》對痹癥的病因病機總結為“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹”，古代醫者認為發病原因為正氣不足，外感風寒，導致經絡痹阻，氣血不暢，現代醫學中表達的痛風與典籍中的痛風有所別，現代醫者認為急性痛風性關節炎的發生是由于機體先天稟賦不足，腎虧脾虛，同時食用過量的辛辣油膩食物，脾胃失運，情志不調等因素造成。組方中桂枝和附子共為君藥，桂枝溫通經脈，調和營衛，溫陽，現代藥理學研究發現，桂枝能夠鎮痛解痙，通過降低低密度脂蛋白和膽固醇水平而調節血脂〔8，15，16〕；附子溫陽散寒止痛，溫補脾腎，附子中的多糖成分提高肝臟表面低密度脂蛋白受體的表達水平，促進膽汁酸的排泄而發揮降脂的作用，另外動物實驗發現，附子能夠緩解神經病理性疼痛大鼠的痛感〔8，17，18〕；兩者搭配使用，溫散表濕，祛風散寒止痹痛〔8〕。麻黃、細辛共為臣藥，促進主藥的溫陽散寒作用〔8〕。土茯苓、川萆薢、蠶砂增加藥對的祛濕泄濁的功效，促進濕濁從小便排出〔8，15〕，現代研究發現〔19〕，土茯苓中的黃酮類成分抑制黃嘌呤氧化酶的活性，促進UA伴隨尿液排出。海桐皮和千斤拔可以通筋絡和祛風濕〔8〕；玄胡、蘇木可以活血化瘀，鎮痛〔8〕；甘草調和諸藥，緩和藥性〔15〕。諸藥合用，祛濕溫陽，行氣止痛。本研究結果說明加味桂枝附子湯聯合依托考昔在改善急性痛風性關節炎患者的臨床療效及臨床癥狀方面具有優勢。IL-1β是痛風患者炎癥反應中重要的促炎因子，由單核/巨噬細胞生成，UA結晶通過多種途徑刺激IL-1β分泌，誘發大量的中性粒細胞聚集，誘導急性痛風性關節的發生〔20〕，同時IL-1β激活粒細胞和巨噬細胞，刺激單核/巨噬細胞合成的IL-6和TNF-α，加重炎癥反應，另外IL-1β能夠降解軟骨細胞外基質，損傷關節功能〔5〕。IL-6是炎癥反應的關鍵因子，由單核/巨噬細胞和T淋巴細胞分泌的多功能炎性因子，具有增強免疫和促進造血的作用，促進滑膜炎性細胞浸潤，可以反映病情發展程度〔5〕。IL-8通過在激活中性粒細胞和嗜堿性粒細胞從而調節炎癥反應〔1〕。TNF-α作為炎癥反應的誘導因子，激活其他炎癥因子、中性粒細胞及淋巴細胞，釋放前列腺素和溶酶體，加重炎癥反應，另外，尿酸鈉結晶誘導單核/巨噬細胞合成大量的TNF-α，誘發炎癥反應〔1〕。本研究結果表明急性痛風性關節炎患者應用加味桂枝附子湯聯合依托考昔治療有助于下調炎癥因子水平。在西藥治療基礎上增加中藥治療，并不會增加藥物的毒性，可以作為臨床治療方案，具體的作用機制尚未明確，需要進一步研究。但是本研究存在一些不足，例如樣本量較小及研究中的設計的炎癥因子種類較少，研究結果可能缺乏說服力，這也是今后的研究重點。

綜上，加味桂枝附子湯聯合依托考昔是治療急性痛風性關節炎的有效治療方案，改善患者的證候積分和臨床癥狀，抑制炎癥反應，安全性良好，臨床應用前景廣闊。