單基因遺傳性皮膚病研究的歷史、現狀與展望

楊勇

中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病醫院遺傳病中心，南京210042

遺傳性皮膚病一般是特指符合經典孟德爾遺傳規律的單基因疾病，包括常染色體遺傳和性染色體遺傳方式，可以只累及皮膚及其附屬器，也可以并發其他系統和器官的癥狀和體征。廣義上說，一些常見皮膚病如特應性皮炎、銀屑病、白癜風等，遺傳因素也在發病中占有重要作用，常被稱為多基因遺傳?。欢つw腫瘤除了有遺傳因素的影響，腫瘤細胞的基因突變是其發病的核心驅動力，常被稱為體細胞遺傳病。多基因遺傳病和體細胞遺傳病不是本文討論的主要內容。

一、國際遺傳性皮膚病的研究歷史

過去的30 多年中，遺傳性皮膚病的研究取得了很多突破性成果，大多數已經報道的疾病，如各種類型的魚鱗病、大皰性表皮松解癥（EB）、掌跖角化癥和少毛癥，致病基因和發病機制得到了闡明，本領域也涌現出一批耳熟能詳的學者。X 連鎖魚鱗病是第一種被探明基因缺陷的遺傳性皮膚病，1987年意大利學者Ballabio等［1］首先克隆了類固醇硫酸酯酶基因，并且發現X連鎖魚鱗病患者存在該基因的缺失，該病在男性中的患病率約1/6 000，是遺傳性皮膚病中患病率最高的疾病之一，其中90%的患者存在類固醇硫酸酯酶基因的缺失。尋常性魚鱗病是人類最常見的單基因遺傳病之一，患病率約1/250，2006 年McLean 課題組［2］報道該病的致病基因是編碼聚絲蛋白的FLG，該基因的功能缺失型突變導致皮膚屏障受損。同年，該課題組還發表論文指出，FLG 突變是特應性皮炎的主要遺傳學基礎，然而此論斷至今仍有爭議［3］。上述兩篇報告FLG 基因突變的文章在皮膚科研究歷史上具有舉足輕重的地位，是遺傳性皮膚病領域中最重要的里程碑式的工作。迄今為止，魚鱗病的致病基因已經報道了幾十種，大大拓展了皮膚科醫師對魚鱗病和皮膚屏障功能的認識。

作為皮膚科最嚴重的遺傳病之一，EB 一直是遺傳性皮膚病研究領域中的熱點。單純型EB（EB simplex，EBS）的患病率約1/50 000，1991年Fuchs［4］及Epstein［5］課題組分別發現角蛋白14 和角蛋白5基因突變可以導致EBS。 營養不良型EB（dystrophic EB，DEB）也是EB 的常見類型，1993 年Uitto課題組［6］首先確定編碼Ⅶ型膠原的COL7A1基因缺陷可以導致DEB。之后McGrath JA 課題組也發現幾種EB以及多種其他類型遺傳性皮膚病的致病基因。2016 年我國楊勇課題組［7］發現KLHL24基因突變可以導致一種新型EBS。EB的致病基因至今已報道20 種，是研究得最清楚的一類遺傳性皮膚病，最新的EB分類專家共識于2020年發表［8］。

掌跖角化癥是遺傳性皮膚病中一大類非常龐雜的疾病，涉及的基因已經報道了幾十種，至今還沒有比較公認的分類方法。國際上較常見的掌跖角化癥由角蛋白9 基因缺陷導致，但是在東亞，尤其是在我國和日本，長島型（Nagashima type）掌跖角化癥的患病率約3/10 000,占據主導地位。該病由Nagashima 于1977年首先命名，Kobo 課題組［9］在2013 年首先發現該病存在SERPINB7 基因缺陷。楊勇課題組［10］2012年報道TRPV3功能增強型突變可導致Olmsted 綜合征，也是近年來掌跖角化癥領域影響力較大的工作。Sprecher 課題組和Kelsell課題組在掌跖角化癥等多種遺傳性皮膚病領域也都做出了重要貢獻。

遺傳性毛發疾病也是遺傳性皮膚病中比較受關注的領域，尤其是各種類型的少毛癥，其致病基因至今已報道20余種，Christiano課題組［11］、Betz課題組［12］、我國張學課題組［13］和張建中課題組［14］是該領域的杰出代表。

二、我國遺傳性皮膚病的研究現狀

遺傳性皮膚病研究的進展離不開技術的進步，其中的分水嶺在2010 年前后，之前的工作多是基于連鎖分析、PCR 及Sanger 測序技術，而之后的工作更多是基于外顯子組測序技術。在技術革新的推動下，利用豐富的遺傳資源，我國遺傳性皮膚病的研究進入本世紀以來取得眾多重要原創性成果，至今已經探明20 多種遺傳性皮膚病的致病基因，成為國際上該領域的中堅力量。這些疾病包括數種亞型的遺傳性少毛癥、汗孔角化癥、色素異常癥、白化病、掌跖角化癥以及數種綜合征等，下面簡要介紹幾項標志性工作。

反常性痤瘡也稱化膿性汗腺炎，是相對常見和嚴重的皮膚炎癥性疾病，部分患者具有家族史。我國王寶璽、沈巖、張學課題組［15］合作，于2010 年確定 編 碼γ 分 泌 酶 復 合 物 的PSENEN、PSEN1 和NCSTN 基因的功能缺失型突變導致家族性反常性痤瘡，而γ分泌酶功能缺陷還可以導致早發型阿爾茨海默病，是學界極受關注的重要疾病。該研究的學術影響深遠，是我國遺傳性皮膚病中里程碑式的工作。

原發性紅斑肢痛癥是一種嚴重的疼痛性遺傳病，是研究疼痛機制的經典疾病模型。2004年，楊勇與沈巖課題組［16］合作，確定該病的致病基因是編碼鈉離子通道的SCN9A 基因，后續的系列研究揭示該離子通道的功能增強導致疼痛閾值降低，是該病患者對疼痛更加敏感的分子機制。國際上很多課題組在此基礎上開展了大量工作，共同揭示了SCN9A對于疼痛感受的關鍵作用，該離子通道已經成為研發新型止痛藥物的核心靶點。

我國幅員遼闊，人口眾多，各種遺傳性皮膚病的患病率與國際上有所不同，一些疾病在國內更多見，具有一定的民族特色。汗孔角化癥是我國比較常見的遺傳性皮膚病，尤其是播散性淺表光線性汗孔角化癥，常常有家族史，而該病在西方很少報告。2012 年張學軍課題組［17］確定編碼甲羥戊酸激酶的MVK基因在多型汗孔角化癥中存在突變。色素性皮膚病是有色人種中比較常見的疾病，我國李明［18］和鄧云華［19］課題組分別發現了兩種導致遺傳性色素異常癥的基因。另外，我國臺灣的皮膚淀粉樣變研究也比較有特色［20］。

三、遺傳性皮膚病的研究展望

隨著Sanger測序和外顯子組測序的逐步普及，遺傳性皮膚病的研究經歷了兩個黃金時期，分別鼎盛于1990 年代和2010 年代，大多數相對常見和重要的疾病，如各種亞型的EB、魚鱗病、掌跖角化癥等的致病基因和發病機制都得到了闡明。近幾年發現新型和重要遺傳性皮膚病致病基因的機會在逐漸減少，本領域研究的重心逐步將過渡到非經典的遺傳性皮膚病及基因治療。

一些常見皮膚病的某些類型可以有明顯的家族史，甚至符合孟德爾定律的單基因遺傳方式，發現其致病基因或者易感基因的工作往往會受到學界的關注。一個經典的范例是銀屑病易感基因CARD14的發現［21］，有學者在一些家族性斑塊狀和膿皰型銀屑病中發現該基因的功能增強型突變，這大大推動了對銀屑病發病機制的理解。近日McGrath課題組［22］確定凝血因子13A基因突變可以導致家族性多發性皮膚纖維瘤，相信類似的工作還會在近期不斷出現。

鑲嵌現象是非常有皮膚特色的科學問題。一些重要基因的胚系突變（germline mutation，即全身所有細胞都發生突變）可能導致早期死亡，因此難以見到相關基因突變導致的全身性臨床表現，但是胚胎階段部分體細胞突變的個體?？梢源婊?，出現沿Blaschko 線分布的皮疹，可伴隨其他系統損害。如最近報道的一種RHOA 基因體細胞突變引起的神經外胚層綜合征，患者除了有腦白質病及頭面部發育異常，還并發沿Blaschko 線分布的色素減退［23］。相信類似的工作會是近期的研究熱點。另外，回復突變是一種機體自發的基因治療方式，也常常表現為鑲嵌現象。Choate 課題組［24］在雪花狀魚鱗病（ichthyosis with confetti）患者中發現的角蛋白10基因的回復突變是其中的代表性工作。

遺傳性皮膚病研究的核心任務是尋找治療的基因“靶點”，這不僅是針對遺傳病本身，也對其他臨床表現類似的常見皮膚病的治療具有重大意義?；蛑委熓墙陙肀绢I域的研究熱點，隨著干細胞、CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）/Cas9 和堿基編輯技術的發展，越來越多的重度遺傳性皮膚病的基因治療工作已經從實驗室步入臨床試驗階段。大多數研究者使用EB 作為疾病模型，2017 年De Luca 課題組完成了其中最具代表性的工作，即通過逆轉錄病毒糾正1例嚴重的交界型EB患兒皮膚干細胞的基因突變，在體外制備了自體人工皮膚，成功地對患兒體表80%的皮膚進行了修復［25］。我國近年來也出現了一些臨床前研究，如陳婷課題組［26］通過CRISPR/Cas9 技術在DEB 小鼠模型上成功糾正COL7A1 基因缺陷。近幾年國際上已經報道對EB患者進行基因治療的Ⅰ期和Ⅱ期臨床實驗工作，相信其他遺傳性皮膚病的基因治療也會陸續進入臨床實驗階段。

四、總結

我國學者近年來在遺傳性皮膚病領域取得很多影響力較大的原創性成果，但是由于多發表在國際雜志，非本領域的皮膚科同道不易全面了解，希望本文能夠拓寬他們對本領域的了解。將來，期待國內同行報道更多罕見病種［27?28］或者某些遺傳性皮膚病的特殊臨床表現，并挖掘一些具有地域或者民族特色的遺傳病資源。由于學識所限，本文對一些重要事件和人物的介紹難免掛一漏萬，部分學術觀點也可能有失偏頗，敬請同道多批評指正。

利益沖突 作者聲明不存在利益沖突