淺談胃癌化療導致骨髓抑制的中醫分期辨治

姚楊， 賈英杰， 鄧仁芬， 左金輝， 謝紅霞， 廖冬穎， 孔凡銘

天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，天津 300193

我國是胃癌高發國家，每年胃癌的新發病例約占全球胃癌發病的47%[1]。目前，在胃癌早期階段行根治性手術有治愈的可能。但由于缺乏典型早期癥狀，超過50%的患者確診時已為晚期階段(局部晚期或轉移性胃癌）。而即使進行了根治性切除術，仍有40%～60%的患者出現復發或轉移。對于不適合手術的晚期復發或轉移性患者，目前根據指南標準，通常采用以化療為主的全身治療方案[2]。骨髓抑制是化療最常見的毒副反應，嚴重的骨髓抑制會導致化療周期延長、劑量調整，影響治療效果。據報道，在一線標準方案治療晚期胃癌的大型臨床試驗中，約有57%的患者發生不同程度的粒細胞減少癥，其中30%為中度以上的骨髓抑制[3]。中醫認為胃癌的發生發展是因正氣虛弱，外邪入侵，痰、氣、瘀、毒等相互搏結，積漸而成，故胃癌患者多有脾胃氣機阻滯，氣化不利，運化無權。胃癌化療后骨髓抑制的發生與脾腎兩臟密切相關，治療以調理脾腎為主。中醫藥在防治胃癌化療導致的骨髓抑制時，可通過化療前期個體化、預防性用藥，在一定程度上減少骨髓抑制的發生率；也可在化療期間聯合化療，通過整體調節減輕化療的毒副反應，幫助患者平穩度過化療期，從而改善預后；或在患者經歷化療攻伐后，扶助正氣，改善癥狀，提高生活質量，為臨床治療帶來了更多選擇。

1 病因病機

根據患者乏力、食欲減退、精神萎靡、低熱等臨床表現，中醫一般將其歸為“氣虛證”、“血虛證”、“虛勞證”、“內傷發熱”、“藥毒虛損”等范疇[4，5]。《素問·刺法論(遺篇）》曰：“正氣存內，邪不可干”，《素問·評熱病論篇》云：“邪之所湊，其氣必虛”。機體正氣虧虛不能抵抗邪毒是化療后骨髓抑制的發病內因，化療藥毒入侵機體為其發病的外因[4]。胃癌化療后骨髓抑制的毒副反應與脾腎兩臟密切相關，一方面胃癌患者，本就因脾胃虧虛，后天之本失養，運化失常，較常人更甚而易感邪毒。化療藥物具有較大的毒性，進入機體后導致毒邪內蘊，傷及臟腑經絡，嚴重影響脾胃運化功能，導致化源不足、氣血虧損，脾胃一傷，則五臟皆無生氣。另一方面，《素問·宣明五氣》曰：“腎主骨，在體為骨，主骨生髓”，化療藥物毒性深入骨髓，骨髓乃腎精所化生，日久則腎精虧虛[6，7]。此外，血瘀亦是病機之一，《景岳全書》云：“或以血氣結聚，不可解散，其毒如蠱。”胃癌患者癌毒盤踞，阻滯氣機，可導致血行不暢。《景岳全書》云：“凡人之氣血猶源泉也，盛則流暢，少則壅滯，故氣血不虛則不滯，虛則無有不滯者”。化療作為外來毒邪，加重毒聚之勢，阻滯氣血，藥毒、癌毒損傷正氣，氣虛無力推動血行，血瘀之象更甚。

2 分期辨治

中藥對胃癌化療后骨髓抑制的干預根據治療進展可分為三個階段，每個階段依據病機特點，介入的側重點不同。胃癌本身是以虛為主的虛實夾雜之證，證候雖復雜多變，脾虛是貫穿始終的病機關鍵，健脾扶正是治療胃癌化療相關副反應的基本原則。

2.1 化療前期——未病先防

《素問·四氣調神大論》云：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。”化療前以預防為主，此時患者未受藥毒攻伐，病機特點以脾胃虧損為主，并伴有痰凝、瘀血等病理產物，故多認為此階段健脾當以調和為用，通過祛除各種有礙脾胃運化的病理因素，糾正脾胃功能之偏頗，使氣機升降正常，脾胃健運得復，進而增強機體的抗病能力。由于腎精的充足會影響到骨髓的造血功能，對于前期化療發生過嚴重骨髓抑制的患者，也有醫家在化療前予以補腎。

解雯珊等[9]主張在化療前調和肝脾，并使用增強免疫力的中藥達到提前預防白細胞減少的目的。故結合現代藥理學研究，多在辨證同時加入玉屏風散、桂枝湯等具有提高免疫功能的方劑。其認為腫瘤患者多伴有郁證，部分患者由于對化療產生恐懼心理，可見情志抑郁、噯氣、納差、心煩等癥，臨床常于健脾同時酌加郁金、佛手等舒肝解郁的藥物。

賈英杰[10]根據李東垣“治脾胃所以安五臟”的理論，主張化療前在辨證論治的基礎上調理脾胃。胃癌病屬脾氣虛弱者較多，除面色無華、食少納差等虛象之外，還有因脾胃運化失常所致的痞滿脹痛、噯氣吞酸等“實”象，不宜純用補益脾氣之品。故常于健脾益氣之中加入焦三仙、枳殼等消食導滯、疏通氣機，補中有通。

久病及腎，對既往發生過骨髓抑制或者長期多次化療而癥見畏寒肢冷、乏力、下利清谷、四肢酸軟等脾腎陽虛證的患者，為防止腎氣、腎陽虛衰進一步損及腎精，張盛奇在化療前用補腎健脾之法，達到未病先防，養正御邪的目的，常用右歸飲和八珍湯、四君子湯化裁。若化療前表現為脘腹痞滿、脹悶明顯的邪實雍盛癥狀者，則按其病機特點，或予解毒，或予活血，隨證治之，不拘泥于補腎健脾之法[11]。

2.2 化療期間——減毒增效

《吳醫匯講》云：“脾胃傷則出納之機失其常度，而后天之生氣已息，鮮不夭札生民者已。”化療期間，患者在正氣不足的基礎上，又受到化療邪毒的侵犯，致使脾胃更損，氣血陰陽不足，運納失常，發為骨髓抑制，治療時首重補益氣血，而以補氣為先，以資化源，使氣旺血生。《醫宗必讀·虛勞》：“夫人之虛，不屬于氣，即屬于血，五臟六腑，莫能外焉。而獨舉脾腎者，水為萬物之源，土為萬物之母，二臟安和，一身皆治，百疾不生。”指出虛勞之成因在于脾腎兩臟之虛，骨髓抑制病在骨髓，腎主骨生髓，化療之藥毒最終傷及骨髓而影響先天之本，故健脾的同時予以補腎之法，正如葉天士所言“務在先安未受邪之地，恐其陷入易易耳”。

國醫大師徐景藩辨治胃癌化療患者時提出，化療時患者的脾胃運化功能受損嚴重，對于出現惡心嘔吐、納差乏力腹脹等癥的患者辨證施治時當顧護脾胃，選方用藥可予健脾益氣為主，方用四君子湯、補中益氣湯、當歸補血湯等。胃癌患者脾胃功能失調，氣血陰陽紊亂，還易釀生痰濁瘀血等病理產物，徐老在健脾之中輔以祛邪解毒之藥，用佩蘭、石菖蒲去濕化痰；冬瓜子、薏苡仁祛毒降濁開胃；山慈菇、白花蛇舌草解毒抗癌[12]。

《素問·生氣通天論》云：“骨髓堅固，氣血皆從。”腎精充足，則骨骼健壯，骨髓充滿，精血化生有源。中醫有“生血根本在于腎”之說，王昌俊認為本病病位在骨髓，而腎主骨、生髓，故在健脾養胃的同時，常選補骨脂、黃精、女貞子、枸杞子、鹿角膠等補腎填精，使精旺血生[13]。

2.3 化療后期——防其傳變

胃癌患者化療后氣血兩虛更甚，精血同源，重者表現為腎精虧虛。此時腫瘤得到暫時的控制，而脾胃既損，加之藥毒深入骨髓，故當健脾強腎，填精益髓。為鞏固抗腫瘤的療效，此階段還需考慮后期腫瘤復發的問題。胃癌的發生、發展和轉移與血瘀密切相關，化療加重了血瘀的病理過程，呈現出虛實夾雜的病機特征。《丹溪心法·六郁》言：“氣血沖和，萬病不生；一有怫郁，諸病生焉。”在扶正補虛的基礎上還要重視祛瘀生新，防止宿疾復發或轉移。

邱保國認為化療后邪毒損傷肝腎，致骨髓傷敗，氣虛血虧，治當健脾益腎、填精益髓。常用十全大補湯、左歸丸、右歸丸、河車大造丸加減。對于肝腎損傷嚴重，加用血肉有情之品充養，常用鹿角膠、阿膠、龜甲膠、鱉甲、紫河車等以填精補髓，助生氣血，同時配伍砂仁、陳皮等理氣和胃，使補而不滯。在辨證論治的基礎上，胃癌患者加用抑癌、抗癌類中藥白花蛇舌草、白英、藤梨根以祛除邪毒[14]。

舒鵬強調在胃癌化療后首重健脾以固后天之本，常選六君子湯為基礎方隨證化裁，對于化療后呈腎陰虛者，用左歸丸加減，酌加炙烏梅、白芍、木瓜等養陰藥取酸甘化陰之意；腎陽虛者以右歸丸為基礎，提倡脾腎雙補，加用炮姜、附片等藥溫振脾陽。再于常方中加用理血之品有助于新血形成，根據患者瘀血程度，輕者理氣和血，用當歸、川芎等；中者行氣活血，用三棱、莪術等；重者破氣行血，用水蛭、全蝎等[7]。

3 經驗方與中成藥

經驗方與中成藥突出了中醫簡便驗廉的優勢，臨床運用較為普遍。在胃癌化療導致骨髓抑制的臨床研究中有相當一部分探索了經驗方與中成藥，其組方多在健脾補腎、補益氣血，扶正抗癌的基礎上，加上化瘀解毒之品。

3.1 聯合化療

孫利國等[15]以裴正學自擬的蘭州方(北沙參、太子參、潞黨參、人參須、熟地黃、生山藥、山萸肉、茯苓、牡丹皮、澤瀉、桂枝、白芍、甘草、生姜、大棗、浮小麥、麥冬、五味子等）聯合常規化療方案治療胃癌患者，與對照組采用僅采用化療方案比較，結果顯示蘭州方結合化療治療胃癌患者能夠顯著減輕骨髓抑制，提高生活質量。樊江麗等[16]將60例中晚期脾虛瘀毒型胃癌患者隨機分為對照組和治療組各30例，兩組均予標準化療方案，治療組化療同時給予胃復方(制首烏、女貞子、枸杞子、山茱萸、太子參、茯苓、白術、炒薏苡仁、炒谷芽、炒麥芽、陳皮、連翹、甘草），結果顯示治療組骨髓抑制及消化道反應較對照組輕，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.01）。

李兆艷[17]將112例胃癌患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組用中成藥生血寶合劑加地榆升白片聯合XELOX(卡培他濱聯合奧沙利鉑）的方案治療，對照組僅用化療方案。治療后，觀察組Ⅱ度及以上白細胞減少、血小板減少的總發生率低于對照組(P＜0.01），觀察組血紅蛋白減少總發生率71.43%，低于對照組的87.50%(P＜0.05）。高遠等[18]觀察芪膠升白膠囊對晚期胃癌化療患者骨髓抑制和免疫功能的影響，將52例晚期胃癌患者分為治療組27例(化療同期服用芪膠升白膠囊）和對照組25例(單純化療），結果顯示治療組生活質量提高率37.0%，對照組為24.0%，治療組T淋巴細胞免疫活性高于對照組，骨髓抑制的不良反應低于對照組，差異均有統計學意義。

3.2 化療后治療

劉雄偉等[19]將進行卡培他濱或XELOX方案化療后發生骨髓抑制的120例晚期胃癌患者進行隨機對照研究，對照組重組人粒細胞集落刺激因子治療，觀察組在此基礎上使用益髓方(龜板、黃芪、黨參、白術、黃精、菟絲子、雞血藤、枸杞子、紫珠草、仙鶴草、花生衣、大棗）治療，結果顯示治療后觀察組各項血液學指標顯著高于對照組(P＜0.05）；觀察組的血小板療效有效率為86.67%，顯著高于對照組68.33%(P＜0.05）。

4 討論

我國有接近半數的胃癌患者在接受化療前就有不同程度的貧血，近1/5的胃癌患者因為骨髓抑制而延遲化療[20]。集落刺激因子是目前臨床常用的防治骨髓抑制的藥物，但也容易發生不良反應，如藥物性皮疹、皮炎、惡心、嘔吐等[21]。由于它較為昂貴的治療費用，美國腫瘤學會(ASCO）指南推薦盡可能使用等效的替代藥物，非必要時盡量不用[22]。中醫治療惡性腫瘤強調“扶正”，通過提高患者的免疫功能在一定程度上實現控制腫瘤生長并改善癥狀、提高生活質量[23]，其整體調節作用可以維護機體內環境的平衡，對于防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制有一定優勢。一項系統評價納入了26項隨機對照臨床試驗，評價了健脾補腎法聯合化療治療胃癌的療效。結果表明與單獨化療相比，健脾補腎法聯合化療可有效降低胃癌治療期間白細胞下降率、血小板減少率和血紅蛋白下降的速度[24]。證實了在化療期間運用中藥對骨髓抑制有明確的治療作用，可有效防治胃癌化療導致的骨髓抑制。

綜上所述，胃癌化療后骨髓抑制的中醫病因病機為正虛邪侵，正虛不能抵抗邪毒是其內因，化療藥毒入侵機體是其外因，因虛致瘀，癌毒、藥毒都可加重血瘀之勢，瘀血貫穿于病程始終。故治療上都以調整脾腎功能為主，扶正祛邪法貫穿全程。根據圍化療期的不同階段，多數醫家在化療前期以調和為主，重在疏通氣機，增強抗病能力；化療期間則重視補氣生血以防治骨髓抑制等相關毒副反應，后期以健脾補腎為主，并活用解毒抗癌、活血化瘀等法，重在延緩胃癌復發。中醫藥多手段、多途徑防治本病可提高化療完成率，改善患者生活質量，其療效在臨床實踐中被廣泛證實。