原發性肝癌中西醫結合診療實踐回眸

林麗珠， 肖志偉， 黃學武， 蔣梅

廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤中心，廣東 廣州 510405

原發性肝癌全球每年新發病例84.1萬，發病率與死亡率分別位居惡性腫瘤的第七位和第三位[1]。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的流行是中國肝癌致病的基本原因之一，我國肝癌死亡率位居全國惡性腫瘤第二位，且呈逐年上升趨勢[2]。

對于中晚期原發性肝癌，無法根治，單一治療手段療效有限，容易出現腫瘤的復發轉移，5年生存率不理想。因此，多學科綜合治療在肝癌中尤為重要。經導管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯合分子靶向藥物治療成為中晚期肝癌綜合治療的重要治療方法，但其聯合治療的不良反應率明顯增加[3]，且不能延長總體生存期[4-5]。肝癌的中醫藥全程干預和個體化治療體現了獨特優勢，尤其在降低肝癌患者手術、介入治療毒副反應、抑瘤防復發、提高生活質量等方面取得了良好療效。2009年伊始，國家中醫藥管理局“十一五”重點專科肝癌協作組由組長單位廣州中醫藥大學第一附屬醫院牽頭，梳理北京、上海、廣東等9個省市13家中醫醫院的肝癌病種診療方案，制定統一臨床路徑，針對肝癌的局部微創與全身中醫藥辨治結合治療，中醫藥外治癌痛，肝癌的綜合治療與療效評價等方面進行深入研究，在肝癌的全程規范治療方面進行了積極地探索和驗證。現將相關研究分述如下：

1 肝癌的中醫病機及辨治特點

肝癌多由于正氣虧虛，飲食不節、情志失調而致肝脾受損，氣機阻滯，肝郁化火，瘀血內停，濕熱毒蘊，日久成積。肝癌的病機首重肝火燔灼、脾腎兩虛。清·王旭高《西溪書屋夜話錄》[6]云：“肝火燔灼，游行三焦，一身上下內外皆能為病，難以枚舉，如目紅顴赤，痙厥狂躁，淋秘瘡瘍，善饑煩渴，嘔吐不寢，上下血溢皆是。”肝為剛臟，主升主動，藏血而主疏泄，喜條達而惡抑郁。肝疏泄失常，氣機失調，肝氣郁結，肝郁化火，濕熱內生，瘀毒互結，臨床見積塊、黃疸、臌脹、疼痛等癥。此外，肝癌的病機與脾、腎兩臟關系密切。因肝木乘土，肝失疏泄，肝氣橫逆，木盛乘土，侮脾犯胃，故而脾氣虧虛；肝血不足，肝陽妄動，下劫腎陰，致腎陰不足，腎氣虛損。因此，肝癌的治療重在清肝疏肝、健脾補腎、利濕解毒。

嶺南地區肝癌的辨治具有鮮明的地方特色。嶺南地區肝癌高發，與當地濕熱氣候，“每有瘴癘襲人”以及嶺南人飲食偏嗜有密切關系，虛、瘀、濕、毒是嶺南肝癌的基本病理特點，貫穿于肝癌的整個發展過程。濕熱因素攻伐肝、脾、腎是機體正氣衰敗的重要致病因素。脾為后天之本，腎為先天之本，肝腎精血同源，濕熱相挾，耗氣傷津，易傷以上臟腑。濕熱之邪致病，易蘊中焦，郁蒸肝膽，伏于營血，纏綿難祛。嶺南醫家治療肝癌注重清肝利膽、健脾益氣、滋養肝腎，治療上常使用入肝經的嶺南中草藥，并配合辨證施膳[7-8]。

2 肝癌中醫診療指南的制定

根據長期的理論探索和臨床實踐，協作組將肝癌的中醫證候進行歸納并且在協作單位內部進行驗證。通過文獻及證據收集，形成指南草案，再次進行修訂、驗證，經過一系列探索過程，最終在2011年由國家中醫藥管理局醫政司發布形成《肝癌中醫診療方案（試行）》，其辨證方案如下。

2.1 肝郁脾虛證

臨床以胸脅脹痛，腹脹，便溏，四肢倦怠，舌質淡，苔白，脈弦或弦細為辨證要點。

治法：健脾益氣，疏肝軟堅。方藥：以逍遙散（《太平惠民和劑局方》）加減。常用黨參、白術、茯苓、桃仁、柴胡、當歸、白芍、八月札、川樸、莪術、生甘草等。

2.2 肝膽濕熱證

臨床以發熱，口苦，身黃目黃，舌質紅，苔黃膩，脈滑數為辨證要點。

治法：清熱利濕，涼血解毒。方藥：以茵陳蒿湯（《傷寒論》）加減。常用綿茵陳、梔子、大黃、金錢草、豬苓、柴胡、白芍、郁金、川楝子、枳殼、半枝蓮、七葉一枝花等。

2.3 肝熱血瘀證

臨床以上腹腫塊，疼痛固定，肌膚甲錯，口苦身熱，舌邊瘀暗，脈弦為辨證要點。

治法：清肝涼血，解毒祛瘀。方藥：以龍膽瀉肝湯（《醫方集解》合下瘀血湯（《傷寒論》）加減。常用龍膽草、半枝蓮、梔子、澤瀉、木通、車前子、生地黃、柴胡、桃仁、土鱉蟲、大黃、生甘草等。

2.4 脾虛濕困證

臨床以腹脹納少，進食后脹甚，大便溏薄，下肢浮腫，舌質胖，舌苔白，脈弦細為辨證要點。

治法：健脾益氣，利濕解毒。方藥：四君子湯合五皮飲加減。常用黃芪、黨參、白術、茯苓皮、香附、枳殼、陳皮、大腹皮、冬瓜皮、桃仁、莪術、白花蛇舌草、赤芍、甘草等。

2.5 肝腎陰虛證

臨床以鼓脹肢腫，蛙腹青筋，唇紅口燥，納呆畏食，舌質紅絳，舌光紅無苔，脈細數無力，或脈如雀啄為辨證要點。

治則：滋養肝腎，解毒化瘀。方藥：以一貫煎加減。常用生地、沙參、當歸、枸杞子、桑葚子、川楝子、黃芪、黨參、白術、茯苓、赤芍、鱉甲（先煎）等。

證候是肝癌中醫辨證論治的關鍵，同一患者在不同階段可呈現不同證候，具有個體化、動態演變的特點，臨床中可不同證型互相交織，多證兼見，臨證時應結合患者情況靈活辨證，不可拘泥。

3 肝癌的全程管理與治療實踐

根據肝癌的疾病發展特點，在不同分期采取針對性的中醫藥治療策略，將多學科綜合治療融入到肝癌的全程規范治療當中，以充分發揮中醫藥特色和優勢。

3.1 肝癌早期，結合手術治療，扶正抑瘤防復發

早期肝癌，肝切除、肝移植和局部消融是主要的治療手段。早期肝癌切除術后復發或轉移率高達40～80%[9]，抗復發轉移是肝癌術后亟需解決的一大難題，中醫藥在這方面則可以發揮獨特的作用。Zhong C等[10]采用肝切除術聯合中醫藥健脾化瘀法綜合治療肝癌療效顯著，減少了術后復發和轉移，延長了肝癌患者的中位無病生存期，治療組為28.7個月，對照組為22.6個月；同時，延長中位生存時間，治療組為52.6個月，對照組為49.8個月。Zhang JH等[11]以肝積方防治肝癌術后復發轉移，研究發現可提高術后累積生存率，治療組為88.9%，對照組為76.7%；并延長中位疾病進展時間，治療組為10個月，對照組為5.2個月。

肝癌手術階段的中醫藥治療策略：在圍手術期，正氣受損，應注重培本固元，以“扶正補虛”為治則，以健脾疏肝、清肝利濕為主要治法；術后穩定期，中醫藥治療著重于抗轉移、防復發，以補益脾腎、祛瘀解毒為主要治法，從而改善術后肝臟功能，降低復發轉移風險，提高肝癌術后遠期生存率。在辨病辨證特點上，早期肝癌多以肝氣郁結、脾虛濕阻為主要病機，氣郁脾虛可進一步變生濕熱毒瘀，辨證分型以肝郁氣滯、脾虛濕困、肝膽濕熱多見。故中醫藥治療應注重疏肝解郁、健脾行氣、清肝利濕。方劑常用四逆散、逍遙散、茵陳蒿湯、一貫煎、鱉甲煎丸、參苓白術散、六君子湯等，需酌情辨病進行方藥加減。

3.2 肝癌中期，結合介入、靶向治療及化療，兼顧保肝與抑瘤

我國肝癌患者經確診時大多處于中晚期，失去了手術切除的機會，對于中期肝癌（BCLC B/C期）患者，可供選擇的姑息性治療主要以經導管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA）、靶向藥物治療等為主，但患者5年生存率仍不容樂觀[12]，且生存質量有待提高[13]。解決抗腫瘤與改善肝功能兩者之間的相互矛盾是治療的關鍵所在，在此階段應提倡多學科綜合治療，中醫藥配合介入治療，可有效減輕介入治療的不良反應，保肝抑瘤，提高生存質量。臨床實踐證明，中醫“扶正”治療與西醫的局部“祛邪”相結合，對比單一治療手段療效更好。在運用不同的“攻邪”手段時，中醫藥辨治特點亦有所區別。

3.2.1 結合肝動脈化療栓塞術

化療藥物以及碘油、明膠海棉等栓塞劑可歸屬于中醫學“藥-毒”范疇，在局部留滯，導致肝膽氣機受阻，易于出現脅肋刺痛，肝膽疏泄不利，導致濕濁內停，蘊而化熱，濕熱內蘊，肝病及脾，脾胃升降失常。患者容易出現脅肋脹悶，惡心嘔吐，腹脹納差，低熱等癥狀。因此，中藥在此階段，應以健脾和胃，祛瘀解毒作為主要治法，可予四君子湯合下瘀血方加減。針對介入后出現栓塞綜合征，則以疏肝利膽，清熱利濕為主，可予四逆散合蓮花清肝飲加減。臨床應用可有效緩解肝癌介入術后患者不良反應，改善癥狀，提高生活質量。鐘崇等[14]觀察根治性切除術后復發性肝癌采用健脾化瘀法中藥聯合TACE的臨床療效，將160例根治性切除術后復發的肝癌患者隨機分為2組，對照組予單純TACE治療，綜合治療組予健脾化瘀法中藥聯合TACE治療，結果發現綜合治療組患者中位生存期為21（8.0～65.0）月，1、3、5年生存率分別為 87.5%、27.5%和15.5%；對照組中位生存期 18.0（5.0～60.0）月，1、3、5年生存率分別是70.0%、18.0%和6.8%，2組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；綜合治療組患者的疼痛、骨髓抑制程度較對照組減輕；兩組的瘤體緩解率和疾病控制率方面無明顯差異。劉展華等[15]以健脾祛瘀方藥合參桃軟肝丸全身給藥保肝抑瘤，指導肝癌治療，使抗癌與改善肝功能協調統一，取得了良好療效。

3.2.2 結合消融治療

射頻消融與冷凍消融術后患者中醫證型衍變亦有各自特點。射頻消融屬熱消融，證型主要表現為肝郁化熱，瘀血內停，治以疏肝泄熱，活血祛瘀，可予丹梔逍遙散加減。而冷凍消融術后，寒凝肝脈、痰瘀互結，治以溫肝行氣，疏肝解郁，可予暖肝煎加減，可有效改善患者癥狀。同時，在消融后期，中藥需突出保肝抑瘤，治則注重健脾疏肝、祛瘀解毒。

3.2.3 結合靶向治療及化療

肝癌全身治療包括靶向治療及化療。肝癌常用靶向藥物包括索拉菲尼、侖伐替尼、瑞戈非尼等。靶向藥物一般毒性較小，但長期服用，仍可造成不同程度的高血壓、蛋白尿、手足綜合征等不良反應。中醫藥對此類患者應進行辨證論治，內服與外治相結合，起到減毒增效的作用。化療的毒副作用主要表現為消化道反應、骨髓抑制、肝腎毒性、神經毒性等，患者多見疲倦、惡心嘔吐、白細胞下降、手足麻木感等，辨證以肝郁氣滯、脾虛痰濕型多見，中藥當疏肝和胃，健脾祛濕，活血祛瘀，可予平胃散合四逆散加減。

總體上，中期肝癌多以肝郁脾虛、肝熱血瘀為主要病機，脾胃為后天之本，故治肝求效，當先實脾。正如《金匱要略》所云，“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。故在治療策略上，以疏肝健脾，解毒祛瘀為主要治法，并結合不同的局部治療措施及其證候特點，予以辨證施治。方劑常予四逆散、四君子湯、蓮花清肝飲、下瘀血方等。藥物可選用柴胡、木香、枳殼、龍葵、地龍、土鱉蟲、桃仁等。

3.3 晚期肝癌，以中醫藥治療為主導，提高生活質量

肝癌中晚期特別是終末期患者，應以中醫藥治療為主導。肝癌協作組通過多中心、回顧性隊列研究，納入來自國內15家醫院且按肝癌國內分期標準分為Ⅱb、Ⅲa或Ⅲb期的肝癌患者共計489例，結果顯示中醫組的半年、1年生存率、2年生存率依次為50%、9%、1%，中西醫組依次為70%、30%、6%，西醫組依次為50%、10%、0%，中西醫組與另外兩組比較差異有統計學意義（P＜0.01），中西醫組在Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期的中位生存期均較另外兩組顯著延長（P＜0.01）；中醫組在Ⅲa、Ⅲb期的中位生存期較西醫組延長（P＜0.05）。因此，中西醫結合治療可提高中晚期肝癌患者的中位生存期及遠期生存率[16]。

晚期肝癌患者預后極差，因肝功能差、黃疸、腹水、多發轉移、惡液質等情況，已無力行手術、介入、放化療、靶向藥物治療等，生存期通常不超過3個月，此時中醫藥治療的主導作用尤為凸顯，主要治療目標是保肝抑瘤，提高生活質量[17]。在辨病辨證特點上，晚期肝癌多以肝腎陰虛或脾腎兩虛為主要病機，在治療策略上當以養陰柔肝、健脾補腎為主，輔以利膽退黃、祛瘀消癥，臨床常以四逆散、知柏地黃湯、二至丸、一貫煎加減。在這階段，需要全面發揮中醫藥治療的辨證辨病優勢。

中醫藥外治在改善癥狀方面具有一定的優勢，例如癌痛、腹水、呃逆等。廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤中心開展雙柏散外敷治療肝癌癌痛的多中心、隨機對照臨床研究，將134例患者隨機分至雙柏散組和空白對照組，采用數字評分法（numerical rating scale，NRS）評估癌痛，發現雙柏散外敷可有效降低輕度癌痛患者的疼痛評分，并且改善肝癌患者的生存質量（P＜0.05）[18]。

4 總結

“十年磨一劍”，肝癌協作組的臨床實踐初步證明，肝癌的中西醫結合治療有助于提高肝癌的整體治療水平。然而，我們也應當客觀地看到，中醫藥的療效特點為縮瘤率不明顯，其優勢主要表現在生活質量提高及總生存期延長。為了增加數據的真實性及可靠性，仍需嚴格設計多層次的臨床研究，深入探討中醫藥發揮療效的作用機制，始終堅持整體觀和辨證論治，辨病及辨證相結合，中醫藥全程干預，以突出中醫藥協同治療效果。