血管瘤與脈管畸形診療現(xiàn)狀與展望

李麗 張斌 尉莉 馬琳

國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科100045

血管瘤與脈管畸形是兒童皮膚科最常見(jiàn)的疾病之一。其中嬰兒血管瘤（IH）在正常人群中發(fā)病率高達(dá)5%［1-2］左右。近30 年來(lái)對(duì)此類(lèi)疾病的分類(lèi)研究有了快速發(fā)展。1982年，Mulliken基于血管內(nèi)皮細(xì)胞生物學(xué)特性，將血管異常性疾病分為血管瘤和脈管畸形［3］，該方法取代了以前根據(jù)形態(tài)學(xué)分類(lèi)的方法，并在此基礎(chǔ)上逐步形成了1996 版［4］、2014版［5］和2018 版國(guó)際血管異常研究會(huì)（International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。1982 年之后，在分類(lèi)逐漸明晰的過(guò)程中，各種治療方法也得到發(fā)展和優(yōu)化。特別是2008 年，普萘洛爾開(kāi)始用于治療IH 并取得滿(mǎn)意的效果［6］，成為這類(lèi)疾病治療史上具有重大意義的里程碑事件。

雖然目前此類(lèi)疾病在分類(lèi)、診斷及治療方面已經(jīng)形成了很多共識(shí)，但國(guó)內(nèi)外關(guān)于本病的認(rèn)識(shí)并不同步，甚至在不同專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域存在明顯差異。血管瘤的診斷目前已基本解決，但治療仍存在很大挑戰(zhàn)。部分復(fù)雜脈管畸形的診斷和治療目前尚未解決。對(duì)血管瘤與脈管畸形的治療，只有極少數(shù)是解除生命風(fēng)險(xiǎn)，部分是減少殘疾，絕大部分是解決美容問(wèn)題。其臨床表現(xiàn)的多樣性和復(fù)雜性，決定了還有很多未知的領(lǐng)域需要去探索。本文分析血管瘤與脈管畸形的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療現(xiàn)狀及發(fā)展方向。

一、血管瘤

血管瘤表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，屬于真性腫瘤。根據(jù)2018 年ISSVA 分類(lèi)，血管瘤分為良性、中間性及惡性3類(lèi)。臨床上最多見(jiàn)的血管瘤為IH，先天性血管瘤、叢狀血管瘤（TA）、卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（KHE）和化膿性肉芽腫也常見(jiàn)，其他血管腫瘤如上皮樣血管瘤、網(wǎng)狀血管內(nèi)皮瘤、卡波西肉瘤、血管肉瘤等較罕見(jiàn)。

（一）IH

IH 是發(fā)病率最高、預(yù)后最好的血管瘤。關(guān)于其起源，目前認(rèn)為與“血管發(fā)生”和“血管生成”有關(guān)［7］。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制，各學(xué)說(shuō)多為某一單一因素，各因素之間的相互關(guān)系尚未明確。血管瘤發(fā)病機(jī)制研究的瓶頸在于缺少完善的動(dòng)物模型，現(xiàn)有血管瘤裸鼠模型存在一定限制。

隨著對(duì)IH臨床表現(xiàn)與皮膚結(jié)構(gòu)關(guān)系研究的深入，其分類(lèi)、分型已趨于完善。根據(jù)腫瘤組織累及的深淺可將IH分為淺表性、深在性、混合性和微小增殖性（又稱(chēng)網(wǎng)狀性或嵌頓性）血管瘤4 類(lèi)。淺表性血管瘤起源于真皮淺層，即過(guò)去所稱(chēng)的“草莓狀血管瘤”；深在性血管瘤位于真皮深層或皮下組織內(nèi)，外觀呈藍(lán)色或無(wú)色；混合性血管瘤起源于真皮淺層和真皮深層或皮下組織；微小增殖性血管瘤表現(xiàn)為微小增殖或不增殖。根據(jù)腫瘤組織形態(tài)可將IH 分為局灶型、節(jié)段型、中間型和多發(fā)型4 型。局灶型IH 最常見(jiàn)，指瘤體的生長(zhǎng)增殖圍繞一個(gè)中心向四周生長(zhǎng)［8］，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性、圓形或橢圓形瘤體，通常小于2 cm；節(jié)段型IH 是指沿著特定皮膚結(jié)構(gòu)分布的血管瘤，該皮膚結(jié)構(gòu)與皮節(jié)、神經(jīng)分布及Blaschko 線無(wú)關(guān)，而是與殘留的胚胎動(dòng)脈及其變異血管的分布有關(guān)［9］，通常為斑塊狀的大面積瘤體；而中間型IH指無(wú)法明確分類(lèi)為局灶型或節(jié)段型的IH［8］。多發(fā)型IH通常指含＞5個(gè)、相互間無(wú)任何聯(lián)系的獨(dú)立瘤體的IH。上述分型與分類(lèi)與IH的嚴(yán)重程度相關(guān)，為優(yōu)化其治療打下了基礎(chǔ)。

即便IH 是一種預(yù)后很好的疾病，但少部分患兒仍可能出現(xiàn)功能受損、潰瘍、毀形性損害等并發(fā)癥。這些并發(fā)癥的發(fā)生通常與患兒年齡、瘤體部位、生長(zhǎng)速度、類(lèi)型、治療時(shí)機(jī)等相關(guān)。如位于頭面部的瘤體更容易引起毀容損害，位于摩擦、浸漬及潮濕部位的瘤體更容易出現(xiàn)潰瘍。節(jié)段型血管瘤由于其向周?chē)由旌兔娣e大的特性，比局灶型更容易累及周?chē)鞴伲⑶腋菀壮霈F(xiàn)潰瘍。深在性血管瘤由于其累及更深的皮膚層次，比淺表性血管瘤更容易對(duì)局部組織器官造成壓迫。多發(fā)型血管瘤合并肝臟、脾臟血管瘤的概率升高，而彌漫性肝臟血管瘤常常存在高輸出性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)［10］，臨床應(yīng)尤其注意。大面積、深在性血管瘤如果治療不及時(shí)，即使最終會(huì)消退，也可能造成脂肪贅?lè)e、萎縮、皮膚松弛等皮膚及皮下組織退行性改變。此外，節(jié)段型血管瘤位于頭面部和骶尾部時(shí)，容易合并周?chē)鞴贀p害或畸形，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，是IH最危重的表現(xiàn)之一。IH 常見(jiàn)的綜合征有兩種，一種是PHACES 綜合征，表現(xiàn)為后顱窩畸形、面部巨大節(jié)段型血管瘤、動(dòng)脈異常、主動(dòng)脈狹窄和/或心臟異常、眼異常和胸骨裂隙［11］，一種是LUMBAR 綜合征，表現(xiàn)為下半軀體血管瘤、泌尿生殖系統(tǒng)病變、潰瘍、脊髓病變、骨畸形、動(dòng)脈異常、肛門(mén)直腸畸形和腎臟病變［12］。

IH根據(jù)病史、癥狀及體征不難做出診斷，必要時(shí)可輔以局部B 超檢查瘤體的累及范圍和血供情況，極少數(shù)位于頭皮、骶尾部、重要器官周?chē)墓?jié)段型IH，需行CT/MRI 檢查以了解是否累及周?chē)M織器官及侵及的程度。在鑒別診斷方面，某些淺表性IH 早期應(yīng)與毛細(xì)血管畸形區(qū)別；深在性IH 應(yīng)與靜脈畸形、動(dòng)靜脈畸形及淋巴管畸形和鈣化上皮瘤、皮樣囊腫、少見(jiàn)的平滑肌肉瘤、淋巴瘤等其他皮膚腫瘤鑒別。

β受體阻滯劑是目前治療IH的主要藥物，應(yīng)依據(jù)瘤體部位、大小、分型及分類(lèi)和患兒年齡等綜合決定口服普萘洛爾或外用β 受體阻滯劑。雖然臨床已有十多年的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，但β受體阻滯劑在臨床應(yīng)用中仍存在一些問(wèn)題，這些問(wèn)題在《β 受體阻滯劑治療嬰兒血管瘤中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［13］一文中做了充分闡述，在此不再贅述。β受體阻滯劑的臨床應(yīng)用大大減少了IH 并發(fā)癥的發(fā)生，但在治療中仍需關(guān)注以下方面，如口服普萘洛爾的療程和對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響，普萘洛爾個(gè)體化用藥，外用β 受體阻滯劑潛在的系統(tǒng)不良反應(yīng)以及藥量的量化等。其他治療方法，如激光、局部約束、口服糖皮質(zhì)激素等，目前主要用于有β受體阻滯劑禁忌證的患兒。

（二）先天性血管瘤

先天性血管瘤是一種罕見(jiàn)的良性血管腫瘤［14］，其特征為在子宮內(nèi)已經(jīng)完全發(fā)育成熟，出生時(shí)即存在，這也是與IH 最主要的鑒別點(diǎn)。學(xué)界對(duì)先天性血管瘤的認(rèn)識(shí)晚于IH，1996 年Boon 等［15］首次提出先天性血管瘤的概念。隨后，根據(jù)先天性血管瘤的自然病程，將其分為3 種亞型，即快速消退型先天性血管瘤（rapidly involuting congenital hemangioma，RICH）、非消退型先天性血管瘤（noninvoluting congenital hemangioma，NICH）［15-16］和中間亞型即部分消退型先天性血管瘤（partially involuting congenital hemangioma，PICH）［15］。此外，約30%的肝臟血管瘤為先天性血管瘤，呈局灶性，出生時(shí)即存在，可表現(xiàn)為RICH和NICH［17］。

RICH、NICH 和PICH 的臨床表現(xiàn)相似，均表現(xiàn)為紫色、青紫色或藍(lán)色的隆起性腫物，周邊可見(jiàn)擴(kuò)張的靜脈。部分RICH在子宮內(nèi)就開(kāi)始消退甚至消退完畢［18］，出生時(shí)表現(xiàn)為凹陷性斑片，伴有皮膚萎縮、血管顯露，并無(wú)瘤體存在。RICH常在出生后數(shù)日至數(shù)周開(kāi)始消退，大多在6 ～14 個(gè)月時(shí)完全消退［15］。消退過(guò)程中，可出現(xiàn)一過(guò)性血小板減少及凝血功能障礙伴低纖維蛋白原血癥和貧血［19］。面積較大的先天性血管瘤可能出現(xiàn)潰瘍、出血及心力衰竭，臨床應(yīng)密切關(guān)注。

出生時(shí)即存在腫物是診斷先天性血管瘤的重要線索，根據(jù)出生后瘤體是否消退來(lái)判斷具體亞型，必要時(shí)可以輔助影像學(xué)檢查和/或組織病理學(xué)檢查。RICH因體積較大、血管豐富，更多在產(chǎn)前超聲檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，最早在孕12 周時(shí)即可測(cè)到［15］。先天性血管瘤的鑒別診斷包括IH、TA、KHE等其他血管腫瘤，根據(jù)病史及體檢可以區(qū)分，必要時(shí)可行影像學(xué)檢查或病理檢查協(xié)助診斷。

先天性血管瘤對(duì)常規(guī)用于IH治療有效的藥物反應(yīng)不好，而且RICH有能夠快速消退的特征，因此需根據(jù)皮損的大小和部位、自行消退的傾向及是否存在局部或系統(tǒng)并發(fā)癥而進(jìn)行個(gè)體化管理。RICH能自行消退，一般無(wú)需治療，NICH不會(huì)隨著時(shí)間完全消退，如無(wú)癥狀且不影響患者日常生活，則沒(méi)有必要治療，較大、厚或癥狀較重皮損的首選治療方法是手術(shù)切除，PICH需要密切隨診決定是否干預(yù)。

（三）TA/KHE

TA在2018年ISSVA分類(lèi)中被定義為一種良性的淺表血管腫瘤，而KHE 是一種罕見(jiàn)的脈管內(nèi)皮源性交界性腫瘤，屬于內(nèi)皮源性梭狀細(xì)胞腫瘤，因?yàn)槌３Ｓ蠭H 和卡波西肉瘤雙重特性而得名［20］，被歸類(lèi)于局部侵襲性或交界性血管腫瘤組中。但兩者在組織學(xué)和免疫標(biāo)記上相似，多數(shù)人認(rèn)為這兩種腫瘤為同一疾病的不同亞型。

臨床表現(xiàn)上，TA表現(xiàn)為紅色或棕色的丘疹、斑塊，通常僅累及淺層皮膚。而KHE 臨床表現(xiàn)為皮膚藍(lán)紫色/紅褐色斑塊或結(jié)節(jié)，邊界不清，質(zhì)地堅(jiān)硬，可累及皮膚、肌肉、骨骼、腹膜后及胸腔內(nèi)等，具有局部侵襲性。兩者均可出現(xiàn)多毛、多汗及疼痛。組織病理上，兩者均由梭形內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的融合性血管團(tuán)/小葉組成，這些小葉可能表現(xiàn)為“炮彈”樣形狀。但不同的是，TA涉及單個(gè)組織層面，特征是小規(guī)模的多細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞簇，周?chē)苌俪霈F(xiàn)新月形淋巴管通道。而KHE 通常為多層面受累，增生的內(nèi)皮細(xì)胞密集彌漫分布，小葉結(jié)構(gòu)嵌入在纖維化背景中，在小葉周?chē)梢?jiàn)細(xì)長(zhǎng)的裂縫樣淋巴管通道。果蠅同源異形盒蛋白1（PROX-1）、淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1 或D2-40/podoplanin 等淋巴管標(biāo)記免疫反應(yīng)在兩者中都可以呈陽(yáng)性［21］，但TA 的免疫表達(dá)陽(yáng)性率低于KHE，這可能由腫瘤中梭形細(xì)胞比例不同造成。

Kasabach-Merritt 現(xiàn)象（KMP）是TA/KHE 伴發(fā)的以血小板顯著降低（血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L）、繼發(fā)消耗性凝血功能障礙和微血管內(nèi)溶血性貧血的一類(lèi)臨床表現(xiàn)，是KHE/TA 的獨(dú)有特征［22］。KMP病程兇險(xiǎn)，患者往往因凝血功能紊亂、菌血癥以及重要器官的損害而預(yù)后不佳，死亡率高達(dá)20% ～30%［23］。KMP 的 確 切 發(fā) 病 機(jī) 制 仍 不 明 確。“血 小 板捕獲”學(xué)說(shuō)認(rèn)為血小板被異常增殖的TA/KHE血管內(nèi)皮細(xì)胞“捕獲”，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)活化，血小板等血液成分在瘤體內(nèi)大量潴留，加劇了血小板和凝血因子的消耗［24］。但是血小板被瘤體“捕獲”的機(jī)制尚不明確。近期研究表明，TA/KHE 腫瘤細(xì)胞表達(dá)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的podoplanin 分子，該分子是一個(gè)高表達(dá)于血小板表面的C 型凝集素受體CLEC2的內(nèi)源性配體，兩者結(jié)合后可引發(fā)顯著的血小板活化、聚集，這可能是KHE/TA 發(fā)生血小板減少和凝血病的基礎(chǔ)［25］。

應(yīng)結(jié)合臨床、組織學(xué)和影像學(xué)特征診斷TA 和KHE。磁共振顯像對(duì)KHE 是首選檢查方法，T1 加權(quán)序列通常顯示軟組織邊界不良、軟組織和真皮增厚；T2加權(quán)序列顯示彌漫性增強(qiáng)信號(hào)，并滯留在皮下脂肪中，呈索條狀；梯度序列顯示軟組織腫塊內(nèi)部和周?chē)茌p度擴(kuò)張［26］。相鄰骨質(zhì)可發(fā)生破壞性變化。實(shí)驗(yàn)室評(píng)估對(duì)于診斷KMP至關(guān)重要。

TA、KHE 和KMP 的治療是目前學(xué)界爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。KHE 目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的最佳治療方案［27］，這主要與其發(fā)病罕見(jiàn)（患病率約1/10 萬(wàn)）［26］、依靠大規(guī)模臨床病例研究尋找優(yōu)化治療方案較困難有關(guān)。目前的治療經(jīng)驗(yàn)主要來(lái)源于病例報(bào)告及薈萃分析［28］。KHE 可用糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)春新堿、西羅莫司、普萘洛爾、局部縫扎及硬化等治療，學(xué)術(shù)界對(duì)不同的藥物持有不同的觀點(diǎn)［29］。2019年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科分會(huì)血管瘤和脈管畸形學(xué)組制訂的《血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南（2019版）》［30］將全身用藥作為目前KHE/TA治療的首選，并認(rèn)為西羅莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可顯著改善KMP，但兩種免疫抑制劑在嬰兒中應(yīng)用存在潛在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。因此，選擇一種安全高效且具有衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)意義的的藥物具有重大意義。

二、脈管畸形

臨床上，將胚胎時(shí)期以血管和/或淋巴管生成、發(fā)育錯(cuò)誤或異常而導(dǎo)致的一類(lèi)先天性疾病統(tǒng)稱(chēng)為脈管畸形。相對(duì)于血管瘤，脈管畸形較為少見(jiàn)，但分類(lèi)和臨床表現(xiàn)卻更為復(fù)雜，既可以累及皮膚軟組織，也可以累及多個(gè)系統(tǒng)和臟器，既可以單獨(dú)也可以同時(shí)累及毛細(xì)血管、靜脈、動(dòng)脈及淋巴管。根據(jù)ISSVA最新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，脈管畸形分為單純性脈管畸形（毛細(xì)血管畸形、靜脈畸形、動(dòng)脈畸形、淋巴管畸形、動(dòng)靜脈畸形）、混合性脈管畸形（同時(shí)合并2 種或2種以上脈管畸形）及脈管畸形相關(guān)綜合征。

（一）毛細(xì)血管畸形

毛細(xì)血管畸形臨床上最為常見(jiàn)。依據(jù)ISSVA最新分類(lèi)，毛細(xì)血管畸形分為單純血管痣、鮮紅斑痣、網(wǎng)狀毛細(xì)血管畸形、先天性毛細(xì)血管擴(kuò)張性大理石樣皮膚。患者的臨床癥狀可僅與毛細(xì)血管畸形相關(guān)，也可包涵在合并其他癥狀的復(fù)雜性相關(guān)綜合征中。患處皮膚組織（主要為畸形血管）和皮膚以外組織（如腦、眼）中GNAQ體細(xì)胞突變可以導(dǎo)致Sturge-Weber綜合征［31］。GNAQ熱點(diǎn)突變R183Q可能通過(guò)持續(xù)活化Gαq，過(guò)度激活MEK/ERK 信號(hào)通路，引起細(xì)胞異常增殖、遷移、存活，減少細(xì)胞凋亡。毛細(xì)血管畸形合并貧血痣、黑素細(xì)胞增生或表皮痣等，稱(chēng)為色素性血管性斑痣錯(cuò)構(gòu)瘤病。有研究顯示，Ⅱ型色素性血管性斑痣錯(cuò)構(gòu)瘤病患者的鮮紅斑痣皮損和真皮黑素細(xì)胞增生皮損處亦有GNAQ或GNA11的突變激活。過(guò)度生長(zhǎng)綜合征是一類(lèi)全身性或局部性過(guò)度生長(zhǎng)超過(guò)正常年齡段或者對(duì)側(cè)的疾病［32］，包括Klippel-Trenaunay 綜合征（OMIM 149000）、CLOVES 綜合征（OMIM 612918）、纖維脂肪性血管病變（fibro-adipose vascular anomaly）等，因大多由PIK3CA驅(qū)動(dòng)突變導(dǎo)致，故又稱(chēng)為PIK3CA相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)綜合征群。Klippel-Trenaunay綜合征以受累肢體皮膚鮮紅斑痣、靜脈畸形、骨或軟組織進(jìn)行性過(guò)度增殖為特征，其脈管畸形可以是毛細(xì)血管-靜脈畸形，也可以是毛細(xì)血管-淋巴管-靜脈畸形。如果畸形血管分布呈地圖狀，提示畸形血管進(jìn)行性過(guò)度增殖將更加嚴(yán)重，容易出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。CLAPO綜合征是2018年ISSVA最新納入的脈管畸形，以下唇特征性毛細(xì)血管畸形和舌、頸部淋巴管畸形合并面部和四肢不對(duì)稱(chēng)和部分過(guò)度增生為特征［33］，屬于PIK3CA 相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)綜合征群范疇。一些動(dòng)靜脈畸形皮膚可以出現(xiàn)毛細(xì)血管畸形樣斑片，但通常會(huì)伴有皮溫升高、可觸及性搏動(dòng)或者震顫等。

毛細(xì)血管畸形的治療首選脈沖染料激光，是目前國(guó)內(nèi)外治療的金標(biāo)準(zhǔn)。已有研究表明，年齡越小，表皮越薄，皮膚內(nèi)黑素含量越低，激光相對(duì)穿透深度越深，治療效果越好。光動(dòng)力治療效果與脈沖染料激光相當(dāng)，通常可用于大面積毛細(xì)血管畸形的治療。對(duì)于上述治療無(wú)效的毛細(xì)血管畸形患者，可以選擇整形手術(shù)治療。

（二）靜脈畸形

大多數(shù)靜脈畸形生后出現(xiàn)，隨著年齡發(fā)育逐漸生長(zhǎng)，可以局限性累及皮膚及皮下組織，也可以彌漫性增殖，深達(dá)肌肉和骨骼。因管腔結(jié)構(gòu)異常引發(fā)血流湍流，部分患者可以形成靜脈石，引發(fā)疼痛不適和凝血功能異常。新分類(lèi)中將疣狀血管瘤更新為疣狀靜脈畸形，引入家族性骨內(nèi)血管畸形，同時(shí)還增加了多個(gè)新的致病基因。散發(fā)性靜脈畸形主要由TEK［34-35］和PIK3CA［36］體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)突變引起，其中TEK 突變約占一半，而在無(wú)TEK 突變患者中PIK3CA突變檢出率接近一半。

靜脈畸形首選血管內(nèi)硬化治療，但一些復(fù)雜性靜脈畸形需要多種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用才能獲得較為理想的治療效果，如彈力衣束縛、電化學(xué)、激光、手術(shù)治療等。在TEK L914F 突變的靜脈畸形小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，mTOR抑制劑西羅莫司可以顯著抑制靜脈畸形病灶的生長(zhǎng)；在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，TEK L914F 突變顯著激活p-AKT，西羅莫司則強(qiáng)烈抑制TIE2 L914F 誘導(dǎo)的下游AKT Ser473 位點(diǎn)磷酸化［37］。有研究者進(jìn)一步通過(guò)前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司可以顯著降低難治性靜脈畸形患者的疼痛、出血、病灶大小、血管內(nèi)凝血等［37］。我們課題組也曾用西羅莫司治療難治性靜脈畸形患兒，即予口服西羅莫司治療，每日1～1.5 mg/m2，分2 次給藥，每次間隔12 h，血藥濃度維持在5～15 μg/L，結(jié)果顯示，西羅莫司治療總有效率為90%，治愈率為20%，畸形部位比治療前平均縮小39.8%，且治療6 個(gè)月后D-二聚體水平顯著降低，凝血功能改善，患兒生活質(zhì)量顯著提升。同時(shí)治療期間不良反應(yīng)少見(jiàn)，患兒均可耐受［38-39］。上述研究表明，西羅莫司為靜脈畸形的治療提供了一種新的選擇。

（三）淋巴管畸形

淋巴管畸形是一種常見(jiàn)的以淋巴管發(fā)育異常為特征的低流量脈管畸形。頭頸部發(fā)病率較高，但瘤體亦可發(fā)生在縱膈或腹膜后。公認(rèn)的臨床分型為微囊型、巨囊型和混合型。微囊型淋巴管畸形通常表現(xiàn)為2 ～5 mm大小囊泡，泡內(nèi)為無(wú)色或淡黃色淋巴液，似蛙卵，部分囊內(nèi)破潰可出現(xiàn)紫紅色外觀。巨囊型淋巴管畸形對(duì)周?chē)M織和器官有壓迫癥狀，可因感染或出血出現(xiàn)迅速增大伴疼痛。淋巴管畸形新分類(lèi)中引入獲得性進(jìn)行性淋巴管病變。超過(guò)80%的淋巴管畸形、伴淋巴管畸形的混合畸形及淋巴管畸形相關(guān)綜合征存在PIK3CA突變［40］。

淋巴管畸形的治療手段包括硬化、手術(shù)、外用及系統(tǒng)藥物。面頸部較大淋巴管畸形對(duì)呼吸道壓迫風(fēng)險(xiǎn)較大，且持續(xù)增殖可能導(dǎo)致頜面部骨骼畸形、牙齒咬合不正、心理影響等，應(yīng)早期積極干預(yù)，必要時(shí)多學(xué)科聯(lián)合治療。對(duì)于淺表型淋巴管畸形，外用西羅莫司治療也可獲得很好的療效［41］。Shoji等［42］報(bào)道用西羅莫司治療眼眶淋巴管畸形，持續(xù)治療6 ～53個(gè)月后，70%的患者癥狀部分緩解，30%完全緩解，不良反應(yīng)包括輕度可逆性白細(xì)胞減少、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和變應(yīng)性鼻炎，患者均可耐受。亦有文獻(xiàn)報(bào)道其他抗炎藥物和抗血管生成藥物如干擾素、普萘洛爾、西地那非等有效，這些藥物為彌漫性淋巴管畸形的治療提供了新途徑，但具體療效尚未明確，有待進(jìn)一步臨床觀察和研究驗(yàn)證。

（四）動(dòng)靜脈畸形

動(dòng)靜脈畸形為一種先天性高流量血管畸形，指動(dòng)脈和靜脈之間不經(jīng)過(guò)毛細(xì)血管網(wǎng)，直接相通構(gòu)成病灶。其臨床表現(xiàn)各異，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，并發(fā)癥多見(jiàn)且危險(xiǎn)。動(dòng)靜脈畸形最常累及頭面部，青春期、妊娠和創(chuàng)傷可以導(dǎo)致病變部位出現(xiàn)潰瘍或反復(fù)出血。位于四肢的動(dòng)靜脈畸形可以導(dǎo)致心臟負(fù)荷過(guò)載和肢端缺血壞死。有研究表明，體表動(dòng)靜脈畸形與MAP2K1體細(xì)胞突變相關(guān)。

動(dòng)靜脈畸形的治療比較棘手，常用的方法有無(wú)水乙醇介入、外科手術(shù)以及聯(lián)合治療。雖然無(wú)水乙醇治療可以高選擇性破壞病灶部位血管，但也應(yīng)警惕其嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。有研究顯示，彌漫性動(dòng)靜脈畸形常規(guī)給予抗血管生成的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（marimastat）治療后，病變持續(xù)改善，且不良反應(yīng)可控［43］。既往文獻(xiàn)曾報(bào)道1 例西羅莫司治療無(wú)效的動(dòng)靜脈畸形患兒，給予MEK 抑制劑trametinib治療后得到顯著改善，推測(cè)可能與抑制MEK/ERK信號(hào)通路異常激活相關(guān)［44］。

總之，隨著血管瘤與脈管畸形疾病研究的不斷進(jìn)展，針對(duì)IH 的治療目前已有一些指南和共識(shí)，β 受體阻滯劑治療IH 雖然已有12 年的應(yīng)用歷史，但臨床應(yīng)用中仍存在很多問(wèn)題。關(guān)于先天性血管瘤、TA、KHE 和KMP 等其他血管腫瘤的治療，目前仍存在多種觀念的沖突，尚需要臨床研究提供循證依據(jù)。毛細(xì)血管畸形類(lèi)疾病以脈沖染料激光治療為主，光動(dòng)力療法是脈沖染料激光治療的延伸；復(fù)雜脈管畸形受累組織及器官?gòu)?fù)雜，并且隨著年齡增長(zhǎng)越來(lái)越嚴(yán)重，治療效果的局限性與患兒及家長(zhǎng)對(duì)治療效果高期望值的嚴(yán)重不對(duì)等是目前治療的挑戰(zhàn)。介入栓塞、局部硬化及手術(shù)等治療方案歷史悠久，但存在很多局限因素，并不是治療脈管畸形的首選方案。MEK/ERK 和PI3K/AKT 信號(hào)通路相關(guān)靶向藥物的應(yīng)用，為脈管畸形的治療點(diǎn)燃了希望，但尚需大樣本臨床研究評(píng)估其療效、療程及安全性。從發(fā)病機(jī)制上尋求針對(duì)該類(lèi)疾病的病因治療可能是未來(lái)此類(lèi)疾病發(fā)展的方向。將來(lái)多學(xué)科的交叉、融合研究，將使該類(lèi)疾病在病因研究、診斷及治療方面不斷取得突破。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突