噬菌體療法可降低糞腸球菌的細(xì)胞毒素并緩解嚴(yán)重的酒精性肝病么？

Duan及其同事通過16S核糖體RNA基因測序，發(fā)現(xiàn)酒精使用障礙和酒精性肝炎（AH）患者胃腸道微生物組與對照組之間存在差異。在這些差異中，AH患者的腸球菌數(shù)量明顯更多，占糞便分離細(xì)菌總量的5.59%，而對照組僅占0.023%。定量聚合酶鏈反應(yīng)（qPCR）結(jié)果顯示AH患者糞便腸球菌含量約為對照組的2 700倍。此外，30%AH患者糞便樣本中檢測出編碼溶細(xì)胞毒素的基因（由糞腸球菌產(chǎn)生）且對真核細(xì)胞和革蘭陽性細(xì)菌具有活性作用。但30例酒精使用障礙患者中僅有1例上述基因檢測陽性，25例對照病例該基因檢測均為陰 性。

研究發(fā)現(xiàn)溶細(xì)胞毒素基因檢測陽性的AH患者在住院后180 d內(nèi)死亡者占89%，而檢測陰性的AH患者僅為3.8%。陽性組死亡病例中約四分之三是由肝衰竭及其并發(fā)癥引起的。這提示了溶細(xì)胞毒素對AH患者轉(zhuǎn)歸有潛在作用。同時，在多變量分析中，糞便中溶細(xì)胞毒素編碼基因的存在均與患者90 d及180 d死亡率相關(guān)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在慢性酒精喂養(yǎng)加急性酒精灌胃的模型小鼠中，和注射溶細(xì)胞毒素陰性糞腸球菌的小鼠相比，注射陽性細(xì)菌的小鼠的肝臟疾病更為嚴(yán)重。同樣高酒精飲食，移植入AH患者溶細(xì)胞毒素陽性糞便的無菌小鼠，其肝臟疾病的進(jìn)展比移植入溶細(xì)胞毒素陰性糞便的小鼠更嚴(yán)重。但將針對糞腸球菌的噬菌體應(yīng)用至上述移植溶細(xì)胞毒素陽性糞便的小鼠體內(nèi)，小鼠胃腸道內(nèi)糞腸球菌的密度及肝臟中溶細(xì)胞毒素的量均有所下降，同時能消除酒精誘發(fā)的肝臟疾病的發(fā)生。

既往研究已證實腸球菌在腸道中的過度生長與小鼠和人類酒精性肝病的發(fā)生有關(guān)，但機(jī)制尚未確定。而本研究確認(rèn)了在某些糞腸球菌中，有一種溶細(xì)胞毒素的編碼基因，這類基因編碼的溶細(xì)胞毒素能裂解人肝細(xì)胞。并在小鼠模型中證明，針對此類糞腸球菌，加入其特異性的噬菌體可顯著減弱毒素的作用和肝損傷。臨床上檢測此類編碼基因似乎很有必要。

值得一提的是，有其他研究提出至少有一種其他的微生物毒素在促進(jìn)酒精相關(guān)性肝病的過程中起作用。比如，酒精性肝炎患者糞便中白念珠菌的含量增加，其產(chǎn)生的念珠菌溶細(xì)胞素可增加小鼠酒精相關(guān)性肝病的發(fā)生風(fēng)險，并通過劑量依賴性的方式損害肝細(xì)胞。同時也和酒精性肝炎患者的病情嚴(yán)重程度、死亡率相關(guān)。