感染的非抗菌藥物治療策略

戚智冬， 楊斯博， 李 明， 曲晶東， 李海波

感染性疾病的死亡率仍然居高不下，這是由于重癥患者在前期治療中已經使用廣譜抗菌藥物；抗菌藥物不合理應用導致細菌耐藥率明顯上升，治療中需要不斷增加劑量，抗菌藥物的不良反應隨之增加；即使抗菌藥物應用合理，也不能完全阻止感染導致的組織器官損傷和多臟器功能衰竭。感染的發生，需要病原體通過傳播途徑侵害易感人群。對于感染性疾病，如果能夠減弱致病微生物毒力、降低人群易感性也可以起到抗感染的作用。同時，人體作為有機整體，對整體進行支持治療也是抗感染治療的重要組成部分，感染的治療應該抗菌藥物與非抗菌藥物方法并重，方可收到事半功倍的效果。

1 減弱致病微生物毒力

近年來，病原體某些特殊機制和細胞之間信息傳遞過程的研究不斷深入，使得通過降低病原體毒力而發揮抗感染作用成為可能[1]。目前抗細菌毒力的靶向藥物主要是通過選擇性地抑制不同毒力因子而起作用，如黏附素、細菌毒素、Ⅲ型分泌系統等。致病菌與宿主發生直接接觸是感染性疾病發病的前提，黏附素能在細菌與宿主細胞表面配體間起到黏附和介導作用，若能破壞黏附素的這種作用就可以發揮抗感染的效果，針對細菌黏附素或其配體的藥物有著巨大的發展空間[2]，如D-甘露糖、α-甲基甘露甙、甘露寡糖或甘露糖類似物可以抑制黏附素黏附，同時還可以防止紅細胞聚集[3]，以納米微粒的形式皮下注射CNA19（一種與細菌黏附素片段結合的重組膠原蛋白）可以抑制金黃色葡萄球菌的黏附[4]。然而，病原體黏附素配體結合處結構的多變性使得該方法臨床效果并不確切[5]，還需要進一步的研究。針對細菌毒素的靶向藥物的作用機制是影響毒素基因轉錄、通過抗體中和毒素和阻斷毒素傳遞等，例如破傷風抗毒素、白喉抗毒素就是通過中和體內毒素發揮抗感染作用。除此以外，2013年美國上市的馬源性七價肉毒抗毒素（HBAT）是目前唯一可用于非嬰兒肉毒中毒的藥物。Yu等[6]研究發現HBAT對于患者的治療是安全有效的；日本也有相關研究證實肉毒抗毒素的治療安全、有效[7]。許多革蘭陰性菌的毒力因子或效應蛋白可通過Ⅲ型分泌系統進入宿主細胞液中，目前人們正試圖研制多種致病菌的廣譜Ⅲ型分泌系統抑制劑。有研究表明，某些耶爾森菌Ⅲ型分泌系統的小分子抑制劑可以減少沙眼衣原體分泌的效應蛋白，致使沙眼衣原體感染的基本環節斷裂，這對于治療衣原體感染有重要意義[8]。近年來，關于Ⅲ型分泌系統的小分子抑制劑的研究不斷深入，取得了一定進展[9]。抗細菌毒力的靶向藥物并不直接影響菌體的存亡，卻能有效降低細菌耐藥流行，彌補了現行抗菌藥物不足，是研發抗感染新藥的重要途徑[10]。

噬菌體普遍存在于自然界中，是地球上最豐富多樣的生物，噬菌體與細菌相互選擇的過程可以維持細菌多樣性，驅動細菌進化，但同時也影響細菌毒力。噬菌體通過調整宿主菌的行為增強或減弱其毒力：噬菌體可以對宿主菌施加選擇壓力，允許毒力減弱的菌株繁殖；噬菌體的受體可能是細菌的毒力因子，表面結構被修飾過的菌株會對噬菌體感染具有抗性，可能表現為毒力減弱；噬菌體還可以改變宿主菌的細菌黏附、定植、外毒素的產生、對抗菌藥物的敏感性和傳播能力。噬菌體除了與宿主菌相互選擇外，噬菌體與噬菌體之間的相互作用也可以影響細菌的毒力，其相互作用的形式有3種：噬菌體介導的基因水平轉移；一種噬菌體為另一種噬菌體編碼宿主細胞受體；一種噬菌體賦予另一種噬菌體毒素特征。噬菌體之間的相互作用使得細菌不斷獲得新的毒力基因，從而導致新的致病株出現。因此，噬菌體既可以導致毒力增強也可以導致毒力減弱，研究噬菌體如何導致毒力減弱已經成為細菌致病性研究領域中的新方向。崔澤林[11]研究發現噬菌體Klebsiellaphage JD001的內源性裂解酶LysKP2可以從外部破壞肺炎克雷伯菌結構，且具有類溶菌酶活性，為了解Klebsiellaphage JD001的殺菌機制奠定了基礎。 Fish等[12]報道的系列病例中共有9例難治性糖尿病足潰瘍合并金黃色葡萄球菌感染的患者，對其使用已經商品化的噬菌體治療取得了成功。但是近期在孟加拉國進行的一項兒童口服噬菌體治療大腸埃希菌相關性腹瀉的試驗卻未能取得良好的效果[13]。因此，即使噬菌體治療已經有了近一個世紀的歷史，仍然需要更多現代的、控制適度的、雙盲的臨床研究[14]。

菌群失調指在原微生物環境中，細菌群落或種群發生了定量或定性的異常變化，常以量的變化為主。Wang等[15]最先研究發現用于選擇性去污的藥物黏菌素可以導致腸道菌群失調，甚至會導致腸道黏膜破壞和增加細菌易位發生。Berring等[16]研究發現菌群失調可能與新生兒晚發敗血癥和壞死性腸炎有關。臨床上可以通過治療基礎疾病、去除誘因、合理使用抗菌藥物、應用微生態制劑來調控腸道菌群平衡，增強機體免疫力。除此以外，中醫學也在治療腸道菌群失調方面起著重要作用，曹婷等[17]在應用雙歧桿菌四聯活菌片基礎上加用健脾益腸湯治療腸道菌群失調，結果發現實驗組真菌感染率及菌落計數減少率均明顯低于對照組，表明健脾益腸湯對于腸道菌群失調的治療效果十分理想。糞菌移植（fecal microbial transplantation， FMT）是將健康人糞便中的功能菌群移植到患者的胃腸道內，從而重建具有正常功能的腸道菌群的治療方法，是嚴重腸道菌群失調、艱難梭菌感染（CDI）、炎癥性腸病（IBD）等腸道疾病的新治療選擇。美國感染病學會和美國醫療保健流行病學協會于2018年發表的《成人和兒童艱難梭菌感染的臨床實踐指南》強烈推薦FMT用于復發性CDI并經抗生素治療效果不佳時[18]。Quraishi等[19]進行的薈萃分析研究也表明FMT在治療復發性和難治性CDI方面比萬古霉素更加有效，臨床有效率高達92%。另一項關于CDI的IBD患者的9個隊列研究的系統評價表明FMT的初始治愈率為81%，總治愈率達89%，提示FMT是感染艱難梭菌的IBD患者的高效治療方法[20]。盡管FMT在臨床治療上有明顯的短期有效性和安全性，但其長期安全性尚不得而知，仍需進行較大樣本的高質量臨床試驗來提供更多證據證實FMT的安全性和療 效。

2 降低人群易感性

當病原體作用于人體時會觸發機體的免疫反應，免疫功能障礙是造成嚴重膿毒癥患者死亡的主要原因，過度激活的炎性反應以及伴隨的免疫功能抑制會造成心血管系統、呼吸系統、泌尿系統等多器官系統嚴重功能損害[21]。治療上可以通過調節機體對病原體的炎性反應程度，降低過度激活的炎性反應，解除免疫功能的抑制，從而降低人群對于感染的易感性，發揮抗感染的作用。因機體所處的免疫狀態可能不同，臨床用藥應該根據患者不同發病階段及病癥選擇最佳治療方案，近期針對膿毒癥導致機體免疫抑制而研發的藥物如人重組白細胞介素-7（IL-7），以及針對炎性細胞因子而研發的藥物如高遷移率族蛋白1（HMGB1）拮抗劑，在動物實驗及臨床試驗中均取得了一定療效。IL-7是一種多功能細胞因子，在維持T細胞發育分化及機體免疫穩態方面發揮重要作用，IL-7能夠抑制程序性死亡分子1的表達，恢復T細胞功能，并通過上調T細胞表面黏附分子的表達促進其向感染部位遷移，發揮殺傷和清除病原體的作用。Venet等[22]對膿毒癥休克患者使用IL-7的研究表明，IL-7能夠明顯促進CD4+T和CD8+T細胞增殖，增加干擾素-γ的分泌，調高磷酸化信號轉導和轉錄激活因子5的表達量，并誘導抗凋亡蛋白BCL-2的合成，從而逆轉膿毒癥休克患者T細胞病理性改變，使T細胞恢復正常，發揮抗感染的作用。HMGB1主要來源于炎癥細胞和處于凋亡狀態的細胞，在無菌炎癥或感染中，HMGB1分泌增加，其峰值出現在膿毒癥病程的晚期，在康復期也不能降低到正常水平。Entezari等[23]研究發現使用HMGB1拮抗劑丙酮酸乙酯可以降低膿毒癥的致死率，恢復腸道屏障功能。

血必凈注射液是由赤芍、川穹、丹參、紅花、當歸等組成的中藥復方制劑，其化學成分中含有紅花黃色素A、川穹嗪、丹參素、阿魏酸、芍藥苷等21種化合物[24]，具有活血化瘀、疏通經絡、潰散毒邪的功效，近年來成為研究的熱點。黃小林等[25]對70例全身炎癥反應綜合征患者研究發現采用血必凈治療全身炎癥反應綜合征有較好的治療效果，降低了多器官功能障礙綜合征（MODS）發生率，改善了全身炎癥反應綜合征癥狀。Chen等[26]研究發現血必凈通過抑制細胞因子釋放和降低炎性反應、調控調節性T淋巴細胞和Th17細胞平衡，可以改善膿毒癥休克患者的生存率。曹廣科等[27]研究發現連續血液凈化聯合血必凈治療可以有效改善膿毒癥患者的凝血功能，增強患者免疫功能，降低炎性反應及保護血管內皮功能。除上述研究外，血必凈聯合烏司他丁治療膿毒癥[28]和短暫腦缺血發作患者[29]也取得了一定的療效。

血液凈化因具有穩定血流動力學、超濾液體置換和吸附、清除溶質和炎性介質、改善凝血功能和炎性反應的優點已經作為膿毒癥輔助治療手段應用了多年，雖然其有效性仍然存在爭議，但是由于目前臨床上尚未有針對膿毒癥炎性反應的確切對癥治療方法，血液凈化仍然是維持循環中促炎介質和抗炎介質平衡的主要手段。Zhang等[30]研究發現對于膿毒癥導致的急性腎損傷的患者，持續性腎臟替代治療不僅可以維持水分的平衡和排出代謝產物，同時還可以調節炎性反應和促進腎功能恢復。巨噬細胞游走抑制因子（MIF）可以放大膿毒癥患者的免疫反應，Pohl等[31]研究發現通過連續性血液凈化治療可以將患者體內的MIF有效清除，從而提高了患者的生存率。同時，血液凈化方式在膿毒癥的應用也在不斷創新，高容量血液濾過（HVHF）、高截留分子量膜（HCO）、高吸附膜、內毒素吸附器、細胞因子吸附器、吸附集成連續血液凈化等技術不斷涌現。然而，相關證據仍然有限，需要更多的證據去證實其臨床應用價值。

3 整體支持治療

抗感染治療是一項綜合性治療，對感染要素進行有效控制可以起到預防和治療感染的目的，人體作為有機整體，對整體進行支持治療也是抗感染治療的重要組成部分。

3.1 營養支持

對于嚴重感染患者，由于感染持續存在，應激亦呈持續狀態，糖、蛋白質與脂肪代謝紊亂持續并不斷加重，機體始終處于分解代謝狀態[32]，易導致營養不良。同時，營養不良又可引起淋巴細胞計數下降，導致機體免疫系統損害，從而降低機體抗感染能力，使患者出現包括手術部位感染（surgical site infection，SSI）等感染性疾病。世界衛生組織全球SSI預防指南指出，對于接受大型手術的低體重患者，為預防SSI可以考慮口服或腸內給予富含多種營養素的營養制劑[33]， 指南薈萃分析了8個隨機對照試驗研究和2個觀察性研究，結果發現使用添加多種免疫營養物質（如精氨酸、谷氨酰胺、ω-3脂肪酸和核苷酸的任意組合）的腸內營養患者比使用普通腸內營養的患者術后SSI發生率更低（隨機對照試驗研究，OR=0.53，95%CI：0.30～0.91；觀察性研究，OR=0.07，95%CI：0.01～0.53）；但是如果患者僅使用精氨酸、甘氨酸或支鏈氨基酸中一種作為腸內營養添加物，術后SSI發生率與常規營養組比較無顯著差異。

3.2 早期康復治療

臨床常見腦卒中、頸髓損傷的患者由于喪失活動能力，易出現肺部感染等并發癥，及時有效的早期康復鍛煉有利于合并肺部感染患者運動功能的恢復[34-35]。早期康復治療可以減少臥床相關并發癥，促進患者康復，縮短機械通氣時間，縮短ICU治療時間及住院時間，減少住院費用，改善患者生活質量[36]。孟祥博等[37]對腦卒中患者進行針灸治療后發現該組的感染率（20%）明顯低于對照組（42%），治療后兩組CD3+T細胞和CD4+T細胞均升高，針灸組高于對照組（t＞2.225，P＜0.05），研究表明針灸治療可以降低腦卒中患者醫院感染發生率，增強免疫功能，進一步改善患者功能。

近十年，術后快速康復（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念在國內取得了快速發展，其是指術前、術中及術后應用各種已經證實有效的方法來減少手術應激及并發癥，加速患者術后康復，目前ERAS的研究主要集中在鎮痛藥物的選擇和相應流程的實施等方面[38-39]。Jia等[40]研究發現應用快速康復外科措施治療老年結直腸癌患者可以縮短平均住院日，促進腸道蠕動功能恢復，顯著降低術后譫妄、肺部感染等并發癥發生。Soffin等[41]對實施髖或膝關節置換術的患者采用了個體化的ERAS流程，包括術前教育、術中選擇合理的麻醉方式、術后鎮痛和關節成形術后的早期活動等，結果表明實施該流程后患者的臨床結局得到改善，并基于目前的臨床證據建議對于此類患者采用個體化的ERAS流程，但是作者同時認為目前仍然缺乏高質量的證據支持，也缺乏對未來進一步研究的意見和建議。Hagan等[42]則認為雖然ERAS在胃腸外科手術患者和骨盆外科手術患者中取得成功，但對于因腫瘤需行開顱手術的患者基于目前的證據仍然無法建立標準的ERAS流程。雖然目前ERAS在部分領域取得了成功，但仍需要進一步規范具體流程，制定個體化方案并逐步擴大適用范圍。除了以上幾種整體支持療法外，也有較多文獻報道鎮痛鎮靜治療[43]、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技術[44]、血糖控制等支持治療方法可以改善重癥感染患者預后，但是需要進一步研究證實。

綜上所述，無論是ICU還是普通病房，預防與治療感染均應合理使用抗菌藥物，同時不能盲目地依賴抗菌藥物。忽視其他非抗菌藥物治療方法，可能導致輕癥感染變成重癥感染，并且有降低抗菌藥物抗菌活性的可能，預防與治療感染應該抗菌藥物治療與非抗菌藥物治療并重，方可收到事半功倍的效果。