新型冠狀病毒肺炎疫情期間腫瘤患者用藥不良反應的居家藥學服務*

吳紅媛，徐 嶸，楊全軍，郭 澄，張劍萍

（上海交通大學附屬第六人民醫院藥劑科，上海200233）

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》提及，新型冠狀病毒主要經呼吸道飛沫和密切接觸傳播，在相對封閉的環境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經氣溶膠傳播的可能，人群普遍易感[1]。近期《柳葉刀》發表的一項研究顯示，腫瘤患者具有更高的感染和感染后嚴重事件風險，且腫瘤患者病情惡化更迅速[2]。因此，在疫情特殊時期，腫瘤患者更應該做好個人防護，減少外出，降低感染風險。腫瘤作為一種慢性疾病，有些患者需長期口服藥物治療，藥物在發揮療效的同時也會產生不良反應。2020年2月6日中國藥學會《新型冠狀病毒感染：醫院藥學工作指導與防控策略專家共識（第一版）》要求，加強患者教育，指導其正確使用藥物，避免過度的預防用藥；疫情期間，可通過非接觸方式積極開展患者教育和用藥咨詢[3]。2020年2月9日上海市藥學會發起“上海藥學服務抗疫專題藥師咨詢”，由上海25家醫院藥師團隊開展在線咨詢工作，可使患者獲得居家藥學服務。在此，闡述抗腫瘤藥物治療的常見不良反應及其防治措施，為疫情期間腫瘤患者的居家藥學服務提供參考。

1 消化道反應

1.1 惡心嘔吐

大多數抗腫瘤藥物都可引起不同程度的惡心嘔吐，防治原則為，進行風險評估，做到預防為主，注重全程與個體化管理，合理選用止吐藥物，同時注重生活方式管理與再評估。疫情期間，對于居家口服藥物的腫瘤患者，如使用中-高致吐風險的方案，可持續每日給予5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑（如昂丹司瓊、托烷司瓊等）；對于低-輕微致吐風險的方案，不做常規預防，僅在必要時（如出現癥狀后）給予5-HT3受體拮抗劑或甲氧氯普胺。若預防失敗，可加用神經激肽-1受體拮抗劑或多巴胺受體拮抗劑，或調整5-HT3受體拮抗劑種類、給藥劑量或給藥頻率等[4]。

除了與藥物因素相關外，個體間不良反應也有差異，患者的年齡、性別、情緒等都會影響預防處理的效果。雖有不可控因素，但患者也可在心理情緒、飲食運動等方面采取措施積極應對。如患者可根據自身情況少食多餐，選擇易消化、合胃口的食物，控制食量，避免食用辛辣刺激性食物，不吃冰冷或過熱食物；適當運動，循序漸進、量力而行；另外還可通過音樂療法、肌肉放松等行為訓練進行放松。

1.2 腹瀉

最常見引起腹瀉的口服藥有卡培他濱，接受多種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療的患者約有一半會出現腹瀉[5]。有證據表明，與高特異的第1代或第3代相比，多靶點的第2代TKIs（如阿法替尼、拉帕替尼、奈拉替尼）可導致更高的腹瀉發生率[6]。對于是否需要止瀉預防用藥，目前尚無標準。建議首先從飲食上調整，避免可能加重腹瀉的食物，如牛奶、酒精、咖啡、高纖維和高脂肪食物。對于輕至中度腹瀉，可接受保守治療，可先使用口服補液、益生菌和止瀉藥物（如蒙脫石散、洛哌丁胺）。洛哌丁胺起始劑量4 mg，后每4 h或每次排稀便后給予2 mg，直至排便停止達12 h為止[7]。有指南也推薦，洛哌丁胺作為腹瀉的一線治療用藥，起始劑量4 mg，隨后每2～4 h或腹瀉后給予2 mg，飯前30 min服用可提高療效[8]。如若24 h內6～8片洛哌丁胺治療腹瀉無效并出現腹絞痛和發熱，則應重新評估?，F已有多個平臺及醫院開通線上問診，建議患者可先線上咨詢或者先預約門診，做好防護后到醫院就診。

1.3 便秘

抗腫瘤藥物及輔助用藥如止吐、鎮痛藥物均可引起便秘。防治原則是個體化的綜合治療，包括合理的膳食結構，建立正確的排便習慣，調整患者的精神心理狀態，合理規范化使用通便藥物[9]。鼓勵患者適當運動，多食用富含纖維食物，建立良好的排便習慣，減輕焦慮、緊張情緒，保持良好的精神狀態。長期應用阿片類藥物的患者可預防性使用大便軟化劑和刺激性瀉藥[10]。

目前通便治療藥物有容積性藥物（包括歐車前、聚卡波非鈣、甲基纖維素等），滲透性藥物（包括聚乙二醇、乳果糖、硫酸鎂等），以及刺激性藥物（包括比沙可啶、蓖麻油、番瀉葉等）。其中，聚乙二醇口服后不被腸道吸收、代謝，含鈉量低，不引起腸道凈離子的吸收或丟失，不良反應少；乳果糖口服也幾乎不被吸收，在結腸中可被分解為乳酸和乙酸，促進生理性細菌的生長，宜早餐時一次性服用；比沙可啶短期按需服用安全有效，應避免長期使用刺激性瀉藥[11]。

2 骨髓抑制

骨髓抑制是化療最常見的劑量限制性毒性反應。不同類型的化療藥物對骨髓抑制的程度、出現和持續時間及骨髓恢復的時間均不同。不同于惡心嘔吐能自我感知，骨髓抑制的不良反應判斷需借助實驗室檢查。另外，從一些專家共識中可以看到，易引起中性粒細胞減少和血小板減少的抗腫瘤藥物基本為針劑，需要在院內使用，中性粒細胞減少預防性使用的粒細胞集落刺激因子也是針劑，需評估患者的具體情況再進行用藥，并非一成不變[12-13]。臨床也常給予地榆升白片、鯊肝醇片等口服制劑治療粒細胞減少癥。

血小板減少癥的主要治療措施是在醫院給予促血小板生成因子、白細胞介素和輸注血小板，口服制劑利可君片、復方皂礬丸也常用于臨床。

對于腫瘤化療相關貧血，紅細胞的半衰期為120 d，化療藥物對其影響小，通常下降不明顯，一旦降低，則需要較長時間才能恢復[14]。其治療方法主要包括輸血、促紅細胞生成和補充鐵劑等，患者能居家治療的僅有口服鐵劑。口服鐵劑的不良反應主要為胃腸道刺激癥狀和過敏，胃腸道刺激癥狀與劑量相關，餐后服用可減輕胃腸道不良反應；維生素C可增強口服鐵劑吸收，磷酸鹽可影響鐵劑吸收[15]。

3 皮膚反應

抗腫瘤藥物引起的皮膚不良反應包括皮疹、皮膚干燥、瘙癢、毛發改變、甲溝炎等。多數皮膚不良反應在臨床早期發現及對癥處理后會隨著用藥時間延長逐漸好轉，但手足皮膚不良反應與痤瘡樣皮疹可能會進行性加重[15]。

靶向藥物索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼等口服制劑可能發生手足綜合征，且發生率較高?？赏ㄟ^給藥前的預防性措施降低發生率，如穿戴寬松的鞋襪和手套，避免手足摩擦，保持皮膚濕潤。出現癥狀后，可根據嚴重程度使用激素外用制劑，口服或外用抗感染藥物。

痤瘡樣皮疹是表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑最突出的不良反應，常出現在面部和/或胸背部，一般在開始治療后的第1周左右出現，可自然消退，可反復再現，也可隨著藥物治療的終止而消失。EGFR抑制劑（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、奧西替尼等）的相關皮膚不良反應管理及治療措施包括：加強患者教育，注重日常皮膚的潔凈與濕潤，防曬，以及避免刺激性洗漱用品；合理治療，根據皮疹嚴重程度用藥，使用皮膚保濕劑、局部抗炎藥（1%氫化可的松）、局部抗菌藥物（紅霉素軟膏、克林霉素凝膠），以及口服半合成四環素（多西環素、米諾環素）；劑量調整或停藥，如治療失敗可在醫師指導下調整用藥[16]。

4 臟器損害

4.1 肝臟毒性

多數抗腫瘤藥物在肝內代謝，口服制劑如甲氨蝶呤、吉非替尼、厄洛替尼等均可引起不同程度的肝損傷。臨床表現輕者可能無癥狀或癥狀輕微，僅有實驗室檢查指標升高，部分患者可能有乏力、食欲減退、厭油、肝區疼痛等不適。目前對藥物性肝損傷的診斷仍屬排除性診斷，臨床也無公認的有效的預測和預防方法?！端幬镄愿螕p傷診治指南》不推薦預防性用藥來減少肝損傷的發生[17]?！赌[瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識》建議，對于合并基礎肝病、既往抗腫瘤治療后曾出現肝損傷、使用抗腫瘤藥物肝毒性明顯或用藥劑量較大的患者，除監測相關指標外，可酌情合用抗炎、解毒、護肝藥[18]。另有專家共識建議，藥物性肝損傷應遵循“預防為先”原則，需重視患者主訴、監測肝功能，必要時預防性使用保肝藥，患者若在第1個化療療程出現肝損傷，第2個療程則需預防保肝[19]。因此，對于是否需要預防使用保肝藥，應由醫師綜合評價后判斷，患者不宜居家自行服用保肝藥，以免加重肝損傷。

4.2 心臟毒性

具有心臟毒性的常見化療藥物包括蒽環類、氟尿嘧啶類、曲妥珠單抗等注射劑，拉帕替尼、舒尼替尼等口服制劑也可引發心臟毒性。目前防治措施包括治療前全面的心臟功能評估，應用右丙亞胺預防蒽環類藥物導致的心臟毒性[20]，另外推薦血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）聯合β受體阻滯劑和（或）他汀類藥物作為蒽環類與曲妥珠單抗的心臟保護劑，但試驗結果存在差異，有待進一步驗證，應由醫師結合患者情況適當給藥。其他藥物所致心臟毒性的防治策略證據不足，通常需對癥處理，應控制好高血壓等心血管高危因素[21]。對于易引起血壓升高的藥物，患者可居家每日監測血壓，同時注意少油少鹽飲食。

4.3 其他臟器

抗腫瘤藥物引起的肺臟和腎臟毒性不易判斷，常需要結合實驗室檢查或檢測，如肺功能評價需進行血液學、影像學（如胸片、CT）檢測，腎功能評價需進行血液、尿液檢測。因此，患者不宜盲目使用藥物來防治肺臟和腎臟毒性。

5 結語

由于腫瘤本身及藥物治療，會導致腫瘤患者的免疫功能處于低下狀態，使機體抵御各種病原體感染的防御能力降低。另外腫瘤患者也常存在營養不良，使腫瘤患者更易被病毒感染。因此，疫情期間，腫瘤患者應加強個人防護，減少不必要的外出；藥師應發揮專長，做好腫瘤患者的居家藥學服務，防治居家用藥可能產生的不良反應，保障患者的安全合理用藥。