基于浸出物和特征圖譜的熵權TOPSIS法綜合評價仙鶴草藥材質量

曾昭君 洪婉敏 鐘如帆 胡瑤 潘玲 干麗

摘 要 目的：基于浸出物和特征圖譜建立仙鶴草藥材的整體質量評價模型，為該藥材的綜合質量評價和優質種源篩選提供依據。方法：參照2015年版《中國藥典》（四部）通則采用不同的提取方法和溶劑條件，以浸出物含量和浸出物高效液相色譜（HPLC）特征圖譜總峰面積為指標，通過加權綜合評分優選仙鶴草浸出物的提取工藝。建立15批仙鶴草藥材的HPLC特征圖譜，并進行相似度評價和特征峰指認。采用SPSS 25.0軟件對不同產地仙鶴草浸出物含量、藥材特征峰總峰面積進行單因素方差分析和Pearson相關性分析，比較不同產地藥材的質量優劣。以15批仙鶴草藥材的特征峰峰面積和浸出物含量為指標，采用熵權逼近理想解排序法（TOPSIS）進行該藥材綜合質量評價。結果：優選出以50%乙醇為溶劑、熱浸法提取的仙鶴草浸出物提取工藝。15批仙鶴草藥材的相似度均大于0.92，并指認了4個特征成分（鞣花酸、槲皮苷、芹菜素、山柰酚）。不同產地的仙鶴草浸出物平均含量、藥材特征圖譜平均總峰面積均有顯著差異（P<0.05或P<0.01），且兩者呈正相關（r=0.86，P<0.01）。熵權TOPSIS法評價結果顯示，安徽、浙江、四川、河南、江蘇產仙鶴草藥材質量評價中的貼近度（Ci）均值依次為0.689、0.351、0.218、0.308、0.361。結論：各批樣品以安徽產仙鶴草藥材質量最優，江蘇、浙江產藥材質量次之，河南產藥材質量再次之，四川產地藥材質量相對較差。所建立的仙鶴草浸出物提取工藝、藥材特征圖譜測定方法穩定可行;用于仙鶴草藥材綜合質量評價的熵權TOPSIS法客觀、可量化，能有效評價該藥材質量。

關鍵詞 仙鶴草;浸出物;特征圖譜;熵權TOPSIS法;質量評價

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To establish an overall quality evaluation model for Agrimonia pilosa based on extract and characteristic spectrum， and to provide evidence for comprehensive quality evaluation of the medicinal material and screening of high-quality provenance. METHODS： Referring to different extraction method and solvent condition stated in 2015 edition of Chinese Pharmacopoeia （part Ⅳ）， using the content and total peak area of HPLC characteristic chromatogram of extract as indexes， and the extraction technology was optimized by weighted comprehensive score. HPLC characteristic spectrum of 15 batches of A. pilosa was established， and similarity evaluation and characteristic peak identification were performed. SPSS 25.0 software was used to conduct single factor analysis and Pearson correlation analysis for the extract content and total peak area of ? A. pilosa from different origins. The quality of medicinal materials from different origins were compared. Entropy weight TOPSIS method was adopted to evaluate comprehensive quality of A. pilosa using the extract content and total peak area of 15 batches of ? A. pilosa. RESULTS： The extraction technology of A. pilosa extract， which was extracted with hot dip plating using 50% ethanol as solvent， was optimized. The similarity of 15 batches of A. pilosa was higher than 0.92， and 4 characteristic components were identified （ellagic acid， quercetin， apigenin， kaempferol）. There were significant differences in average extract content and total peak area of characteristic chromatogram of A. pilosa from different origins （P<0.05 or P<0.01）， and there was a certain positive correlation between them （r=0.86， P<0.01）. Results of entropy weight TOPSIS evaluation showed that the average Ci values of ?A. pilosa in Anhui，Zhejiang，Sichuan，Henan and Jiangsu provinces were 0.689，0.351，0.218，0.308 and 0.361 respectively. CONCLUSIONS： The quality of A. pilosa from Anhui was the best，that from Zhejiang and Jiangsu was better，that from Henan was the second，and that from Sichuan was poor. Established extraction technology and characteristic spectrum determination method of A. pilosa are stable and feasible. The entropy weight TOPSIS model is objective and quantifiable for comprehensive quality evaluation of A. pilosa， and can effectively evaluate its quality.

KEYWORDS Agrimonia pilosa;Extract;Characteristic spectrum; Entropy weight TOPSIS method; Quality evaluation

仙鶴草為薔薇科植物龍芽草Agrimonia pilosa Ledeb.的干燥地上部分，主產于我國浙江、江蘇、湖北、安徽等地，多在夏秋兩季莖葉茂盛時采收;具有收斂止血、截瘧、止痢等功效，多用于治療咯血、吐血、崩漏下血、瘧疾、血痢等[1]。仙鶴草中主要含有黃酮類、三萜類、鞣質類以及酚類等化學成分，以黃酮類、鞣質類成分居多[2-5]。現代藥理研究表明，仙鶴草中的黃酮類成分具有抗菌、抗病毒、降血糖、抗氧化等重要藥理活性[6-8];鞣質類成分能在體外抑制肝癌、胃癌細胞增殖，其收斂止血及廣譜抗菌等作用顯著[8-15]。該藥材臨床使用量較大，控制其質量對確保臨床療效有著重要意義[6]。

浸出物測定系指用水或其他適宜的溶劑對藥材和飲片中的可溶性物質進行測定[16]，是中藥材質量控制的重要部分，但2015年版《中國藥典》（一部）“仙鶴草”項下僅記載其鑒別和檢查等方法[1]，而未對浸出物含量進行限定，也未采用液相色譜法等分析手段進行質量評價。中藥特征圖譜是一種能較全面反映藥材質量的重要方法，被廣泛應用于藥材的質量評價[17]。基于此，本研究擬優選仙鶴草浸出物的提取工藝并測定其浸出物含量;同時，建立仙鶴草藥材特征圖譜，并基于其浸出物含量和藥材特征圖譜，采用熵權逼近理想解排序法（TOPSIS）綜合評價15批不同產地仙鶴草藥材的質量，為進一步確保該藥材質量的有效、穩定以及優質種源的篩選提供參考依據。

1 材料

1.1 儀器

ARC型高效液相色譜（HPLC）儀，含二極管陣列（PDA）檢測器（美國Waters公司）;KQ-700DE型數控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）;ME204E型萬分之一分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）;111B型二兩裝高速中藥粉碎機（瑞安市永歷制藥機械有限公司）;DHG-9147A型電熱恒溫干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司）;HWS28型電熱恒溫水浴鍋（上海一恒科學儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

槲皮苷對照品（批號：111538-201606，純度：≥90.6%）、芹菜素對照品（批號：111901-201603，純度：≥99.2%）、山柰酚對照品（批號：110861-201611，純度：≥95.5%）、鞣花酸對照品（批號111959-201903，純度：≥89.3%）均購自中國食品藥品檢定研究院;磷酸、甲醇、乙腈均為色譜純，乙醇為分析純，水為超純水。

15批仙鶴草藥材分別于2017 年采集自安徽亳州市、浙江衡州市、四川成都市、河南南陽市、江蘇淮安市，并于同市不同鄉鎮各采集3批，經過廣東一方制藥有限公司魏梅主任藥師鑒定為薔薇科植物龍芽草A. pilosa Ledeb.的干燥地上部分，且符合2015年版《中國藥典》（一部）要求[1]。12批仙鶴草樣品來源信息見表1。

2 方法與結果

2.1 仙鶴草藥材HPLC特征圖譜測定方法的建立

2.1.1 色譜條件 色譜柱：Eclipse XDB-C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相：乙腈（A）-0.1%磷酸水溶液（B），梯度洗脫（0～30 min，13%A;30～65 min，13%A→22%A;65～80 min，22%A→30%A;80～100 min，30%A）;流速：1.0 mL/min;柱溫：30 ℃;檢測波長：254 nm;進樣量：10 μL。

2.1.2 溶液的制備 ①混合對照品溶液：分別稱取鞣花酸、槲皮苷、芹菜素、山柰酚對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1 mL分別含鞣花酸10.72 μg、槲皮苷70.65 μg、芹菜素6.96 μg、山柰酚4.18 μg的混合對照品溶液，用0.22 μm微孔濾膜濾過，取續濾液，即得。②供試品溶液：取仙鶴草藥材粉末（過三號篩，下同）1.0 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，精密加入50%乙醇25 mL，密塞，稱定質量，加熱回流45 min，取出，放冷，再次稱定質量，用50%乙醇補足減失的質量，用0.22 μm微孔濾膜濾過，取續濾液，即得。

2.1.3 精密度試驗 取仙鶴草藥材（編號：S14）粉末適量，按“2.1.2②”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1.1”項下色譜條件連續進樣6 次測定，結果得12個特征峰。以峰面積較大、分離度較好的6號色譜峰作為參照峰（S）進行計算，其余11個特征峰相對保留時間的RSD均小于1.0%（n=6）、相對峰面積的RSD均小于2.0%（n=6），表明方法精密度良好。

2.1.4 重復性試驗 取同一批仙鶴草藥材（編號：S14）粉末適量，共6份，按“2.1.2②”項下方法平行制備供試品溶液，再按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定。以6號色譜峰作為參照峰（S）進行計算，其余11個特征峰相對保留時間的RSD均小于1.0%（n=6）、相對峰面積的RSD 均小于2.0%（n=6），表明方法重復性較好。

2.1.5 穩定性試驗 取仙鶴草藥材（編號：S14）粉末適量，按“2.1.2②”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1.1”項下色譜條件分別于室溫下放置0、2、4、8、12、24 h時進樣測定。以6 號色譜峰作為參照峰（S）進行計算，其余11個特征峰相對保留時間的RSD均小于1.0%（n=6）、相對峰面積的RSD均小于2.0%（n=6），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內穩定性良好。

2.2 仙鶴草浸出物提取工藝的建立

2.2.1 仙鶴草浸出物的提取條件 取仙鶴草藥材（編號：S14）粉末（過三號篩，下同）約4 g，共24份，精密稱定，置于250 mL錐形瓶中，分別按2015年版《中國藥典》（四部）通則“2201冷浸法和熱浸法”[16]，均分別以水、50%乙醇、75%乙醇、95%乙醇各100 mL為溶劑進行提取（不同提取方法、溶劑條件均平行3份樣品操作），用干燥濾器迅速濾過，備用。

2.2.2 不同提取方法和溶劑對仙鶴草浸出物含量的影響 精密量取“2.2.1”項下所得樣品濾液25 mL，分別置于已干燥至恒質量的蒸發皿中，水浴蒸干，再于105 ℃干燥3 h后置于干燥器中冷卻30 min，迅速精密稱定質量，以干燥品計算仙鶴草浸出物含量[浸出物含量（%）=（干燥品質量×稀釋體積）/（取樣質量×取樣體積）×100%]，結果見表2。如表2所示，以不同溶劑采用熱浸法提取后所測得的仙鶴草浸出物含量均高于以相應溶劑采用冷浸法提取所得的浸出物含量，且相同提取方法、不同溶劑所得浸出物的含量排序均為50%乙醇>75%乙醇>水>95%乙醇。

2.2.3 不同提取方法和溶劑對仙鶴草浸出物特征圖譜總峰面積的影響 取“2.2.1”項下仙鶴草浸出物濾液適量，以0.22 μm微孔濾膜濾過，取續濾液，按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。采用Origin 2018軟件繪制其HPLC疊加特征圖譜，詳見圖1;浸出物特征峰總峰面積見表3。如圖1、表3所示，在不同體積分數乙醇提取條件下，冷浸法和熱浸法所得仙鶴草浸出物的主要色譜峰個數均基本一致;以水為提取溶劑時，所得部分浸出物的色譜峰無法檢出，且特征峰總峰面積存在較大差異;此外，不同溶劑熱浸法較之于相應溶劑冷浸法提取所得浸出物的特征峰總峰面積更高，且相同提取方法、不同溶劑提取所得浸出物的特征峰總峰面積排序均為50%乙醇>75%乙醇>95%乙醇>水。

2.2.4 仙鶴草浸出物提取工藝優化 以浸出物的含量、浸出物特征峰總峰面積再結合過濾速度（即浸出物提取液用干燥濾器濾過的快慢）為評價指標，采用綜合加權評分法進行仙鶴草浸出物提取工藝評價。分別計算浸出物含量、特征峰總峰面積、過濾速度的得分（某指標得分=該指標測定值/該指標最大值×100），并擬定浸出物含量、特征峰總峰面積、過濾速度的權重分別為0.4、0.4、0.2，計算綜合評分（綜合評分=浸出物含量/浸出物含量最大值×40+特征峰總峰面積/特征峰總峰面積最大值×40+過濾速度/過濾速度最大值×20），結果見表4。如表4所示，熱浸法所得綜合評分總體高于冷浸法，表明熱浸法用于提取仙鶴草浸出物的效果更優。選擇綜合評分最高（94.0分）的工藝為仙鶴草浸出物的最優提取工藝，即以50%乙醇為溶劑、采用熱浸法提取。

2.3 仙鶴草藥材HPLC特征圖譜的建立

2.3.1 HPLC特征圖譜的生成 取15批仙鶴草藥材粉末，按“2.1.2②”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖，使用《中藥色譜指紋圖譜相似度評價軟件（2012版）》進行共有峰匹配。以編號為S1的仙鶴草藥材的色譜圖為參照圖譜，將時間窗寬度設為0.1 min，采用多點校正法進行色譜峰匹配，選擇中位數法生成對照圖譜（R）。15批仙鶴草藥材的HPLC疊加特征圖譜見圖2，對照圖譜（R）見圖3A。

2.3.2 相似度評價 采用《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統（2012 版）》，以仙鶴草藥材對照圖譜為參照進行15批樣品的整體相似度評價。結果顯示，15批仙鶴草（編號：S1～S15）的相似度依次為0.965、0.993、0.992、0.993、0.990、0.994、0.977、0.946、0.954、0.966、0.985、0.995、0.926、0.984、0.964，均大于0.92，且與對照圖譜具有較好的一致性，表明藥材批間差異較小、質量穩定性較好。

2.3.3 特征峰的指認 15批仙鶴草藥材樣品共有12個共有特征峰，取“2.1.2①”項下混合對照品溶液，按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。通過與此對照品圖譜比對，指認了仙鶴草對照圖譜（R）中的2號峰為鞣花酸、6號峰為槲皮苷、11號峰為芹菜素、12號峰為山柰酚。混合對照品溶液色譜圖見圖3B。

2.4 15批仙鶴草浸出物含量和藥材特征圖譜總峰面積的測定和兩者相關性分析

2.4.1 15批仙鶴草浸出物含量和藥材特征圖譜總峰面積的測定 取15批不同產地仙鶴草藥材，采用“2.2.4”項下所得最佳提取工藝（50%乙醇、熱浸法）提取，并按“2.2.2”項下方法測定并計算浸出物含量;同時，取上述不同產地仙鶴草藥材，按“2.3”項下方法檢測，獲得特征圖譜總峰面積，結果見表5。

采用SPSS 25.0軟件對不同產地的15批仙鶴草的浸出物含量、藥材特征圖譜總峰面積進行單因素方差分析，P<0.05為差異有統計學意義。對不同產地仙鶴草樣品（每個地區各3批）的測定結果取平均值后顯示，其浸出物平均含量、藥材平均特征總峰面積均有顯著差異：安徽、江蘇產仙鶴草的浸出物平均含量、藥材特征圖譜平均總峰面積均顯著高于四川產仙鶴草，差異均有統計學意義（P<0.05或P<0.01）;安徽產藥材特征圖譜平均總峰面積也顯著高于浙江、河南產仙鶴草，差異均有統計學意義（P<0.05或P<0.01）。不同產地的仙鶴草浸出物平均含量排序為：安徽>江蘇>浙江≈河南>四川;藥材特征圖譜平均總峰面積排序為：安徽>江蘇≈浙江>河南>四川。綜上，以安徽產仙鶴草藥材質量整體較優，詳見圖4。

2.4.2 相關性分析 采用SPSS 25.0軟件對15批仙鶴草浸出物含量、藥材特征峰總峰面積進行Pearson相關性分析。結果顯示，浸出物含量與藥材特征峰總峰面積呈顯著相關（P<0.01）。以浸出物含量為橫坐標（X，%）、藥材特征圖譜總峰面積為縱坐標（Y），采用Prism 8.01軟件繪制線性曲線（見圖5），并求得線性關系方程：Y=13 159X-81 273（r=0.86）。結果表明，仙鶴草浸出物含量與藥材特征圖譜總峰面積呈正相關。

2.5 熵權TOPSIS法綜合評價仙鶴草藥材質量

采用熵權TOPSIS法[18-20]綜合評價仙鶴草藥材質量。15批仙鶴草藥材中共有12個共有特征峰（4個特征峰被指認），以其中的6號峰（槲皮苷）作為參照峰（S），計算得各特征峰的相對峰面積和相對保留時間，詳見表6、表7。

將15批仙鶴草藥材中的12個特征峰的峰面積和浸出物的含量數據等13個指標進行同向標準化處理：假設m個樣本（m=15）有n個指標（n=13），根據以下公式（1）（2）對原始試驗數據建立標準決策矩陣，后進行歸一化處理，計算越大越優型指標和越小越優型指標的標化值（Rij）。由于本研究中13個指標均為越大越優型指標，故采用公式（1）計算：

Rij=[Xij-min（X1j，X2j，…，Xmj）

max（X1j，X2j，…，Xmj）-min（X1j，X2j，…，Xmj）] … （1）

Rij=[max（X1j，X2j，…，Xmj）-Xij

max（X1j，X2j，…，Xmj）-min（X1j，X2j，…，Xmj）] … （2）

利用熵權法評價指標的熵值（Eij），來反映樣品數據的離散程度并體現評價指標的重要性，并計算得出1～12號特征峰的峰面積和浸出物含量這13個指標的權重（Wj）=（0.124，0.095，0.052，0.081，0.054，0.068，0.084，0.059，0.033，0.056，0.097，0.134，0.062）。熵值（Ej）和權重（Wj）按公式（3）（4）計算：

Ej=-k[∑][i=1][m]RijlnRij…（3）

Wj=[1-Ej

[∑][j=1][n]（1-Ej）] [（[∑][j=1][n]Wj=1）]……………………（4）

以權重賦值標準化決策矩陣，進一步構建加權決策矩陣（Z），并確定最優向量（Z +）與最劣向量（Z-）。按公式（5）（6）（7）計算，得Z +=（0.124，0.095，0.052，0.081，0.054，0.068，0.084，0.059，0.033，0.056，0.097，0.134，0.062），Z-=（0，0，0，0，0，0，0，0，0，0，0，0，0）;并按公式（8）（9）計算每個樣本與Z+和Z-的距離（Di+、Di-）及最優方案的的貼近度（Ci），其中Ci取值為0～1，越接近1表示評價樣本越接近最優水平，越接近0則越接近最劣水平，結果見表8。

如表8所示，安徽、浙江、四川、河南、江蘇產仙鶴草藥材質量評價中Ci均值依次為0.689、0.351、0.218、0.308、0.361（n=3），以安徽產藥材的Ci均值最接近1，表明其質量最優;其次為江蘇、浙江產藥材，再次為河南產藥材，而四川產地藥材質量相對較差。其中，安徽產的3批藥材Ci值排前3位，表明該產地的仙鶴草藥材整體質量更優，可作為優良種質資源進一步研究與開發。

3 討論

浸出物的測定是用于鑒別、檢查中藥及其飲片質量的重要方法之一。由于中藥成分復雜，部分中藥中有效成分尚不明確，故以浸出物作為質量評價的指標之一，對于中藥質量標準的建立具有重要意義。2015年版《中國藥典》（一部）未對仙鶴草浸出物含量進行規定，因此本研究采用不同提取方法和提取溶劑，優選仙鶴草浸出物最佳提取工藝并進行含量測定。

中藥特征圖譜現已被廣泛應用于整體反映中藥成分復雜性的研究中，可對某些特征成分進行指認及分析，是中藥的有效質量控制與評價方法。因此，本研究在測定仙鶴草浸出物含量的基礎上，同時建立了仙鶴草藥材的特征圖譜，共得到12個特征峰，并指認了鞣花酸、槲皮苷、芹菜素、山柰酚等4個化合物。近年來，越來越多研究發現，鞣花酸可抑制乳腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲[21];山柰酚、槲皮苷能有效降低糖尿病模型小鼠的血糖水平[22]，也是治療結腸癌的潛在活性成分[23];槲皮苷及其衍生物也可用于阿爾茨海默病的治療[10];芹菜素具有舒張動脈血管、降血壓、抗炎、殺菌等多種藥理活性[24-26]。所以，本研究以特征圖譜對不同產地的仙鶴草藥材進行的測定分析，可為仙鶴草藥材質量差異所引起的藥理、藥效研究提供一定的數據支撐。

本研究測定了15批不同產地仙鶴草浸出物含量和藥材特征圖譜總峰面積。結果顯示，不同產地浸出物含量均值排序為：安徽>江蘇>浙江≈河南>四川;不同產地特征峰總峰面積均值排序為：安徽>江蘇≈浙江>河南>四川。同時發現，浸出物含量和藥材特征圖譜總峰面積具有一定的正相關性，即浸出物含量越高，相應批次藥材的特征峰總峰面積越大。但僅從浸出物含量或特征峰的峰面積分析仙鶴草藥材質量較單一，故本研究進一步以浸出物含量和藥材特征圖譜峰面積為指標，采用熵權TOPSIS法建立整體質量評價模型，對15批仙鶴草藥材進行質量評價。結果顯示，5個產地樣品的Ci均值排序為：安徽>江蘇≈浙江>河南>四川，3批安徽產樣品（S1～S3）的Ci值排前3位。由此可見，仙鶴草浸出物含量、藥材特征圖譜總峰面積與熵權TOPSIS法綜合評價結果基本一致，均以安徽產仙鶴草藥材質量整體較高。本文采用的熵值法對各指標進行客觀權重賦值，能避免主觀意識對評價結果的影響，降低主觀性[19];再結合TOPSIS法通過計算各指標對最優方案的貼近度，提高整體綜合分析的科學性與準確性[19]，可實現對不同產地仙鶴草整體質量評價以及優質種源篩選的目的。

綜上所述，本研究基于浸出物和藥材HPLC特征圖譜，采用熵權TOPSIS法建立了仙鶴草藥材整體質量評價模型，以多個測定指標對不同產地仙鶴草藥材進行綜合質量評價，符合中藥的整體性概念;所采用的熵權TOPSIS評價法客觀、可量化，能做出比較科學、全面的判斷。今后有待進一步對該藥材尚未指認的特征峰進行液質聯用分析，以期對不同產地仙鶴草藥材中化學成分進行更全面的差異分析。

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（收稿日期：2020-07-09 修回日期：2020-10-15）

（編輯：段思怡）