磁力引導(dǎo)背景下的納米顆粒靶向給藥

戴卓君

在疾病的治療中，藥物治療是不可或缺的一部分。對(duì)于某些疾病而言，例如，固體腫瘤，傳統(tǒng)的給藥方式往往具有生物分布差、毒性大、敏感性差等缺點(diǎn)，如何將藥物準(zhǔn)確、專(zhuān)一地輸送到病灶，發(fā)揮其最大效果，一直是科學(xué)家致力的方向。

納米顆粒靶向給藥，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療

近年來(lái)，使用納米顆粒（Nanoparticle）作為藥物載體對(duì)疾病進(jìn)行治療受到了研究者的廣泛關(guān)注。這種給藥的方式，可以通俗地理解為船和貨物，納米顆粒是船，包裹在顆粒里面的藥是貨物，當(dāng)我們把納米顆粒通過(guò)靜脈注射的方式使其進(jìn)入血管，就相當(dāng)于船進(jìn)入河流，每一艘航行的船都有它想要停靠的碼頭。而在人體的“河流”中，每一艘“小船”的“碼頭”就是引起疾病的病灶，比如，固體腫瘤。當(dāng)承載著藥物的納米顆粒到達(dá)它的“碼頭”——病變組織，被精妙設(shè)計(jì)的它會(huì)以某種方式進(jìn)行“卸貨”，釋放出的藥物和病變組織進(jìn)行一系列的反應(yīng)，最后達(dá)到治療的目的。

相比于傳統(tǒng)給藥方式，納米顆粒作為載體給藥的優(yōu)勢(shì)在于，通過(guò)對(duì)顆粒做一定的修飾，在外力的作用下（比如磁場(chǎng)），可以將載藥微粒富集于病變部位，所負(fù)載的藥物受控釋放，實(shí)現(xiàn)靶向治療，從而增強(qiáng)治療效果，減少對(duì)其他正常組織的影響。此外，在磁場(chǎng)引導(dǎo)下的靶向給藥系統(tǒng)還具有磁響應(yīng)性好、載藥量大、不容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬等優(yōu)點(diǎn)，是腫瘤治療中的理想給藥系統(tǒng)，對(duì)肝、肺、胃等實(shí)體癌都有較好的治療作用[1]。

納米顆粒難以進(jìn)入血管內(nèi)皮，靶向給藥受阻

隨著研究和實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步加深，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，納米顆粒作為藥物載體，在人體內(nèi)輸送藥物到病變組織的過(guò)程中，仍然存在阻礙。對(duì)于不同的病變組織，所碰到的阻礙類(lèi)型也有所不同。

以癌癥為例，癌細(xì)胞雖然是不正常的細(xì)胞，但也是細(xì)胞，生長(zhǎng)也需要營(yíng)養(yǎng)。為了獲取營(yíng)養(yǎng)，癌變組織內(nèi)會(huì)長(zhǎng)出新的血管來(lái)支持癌細(xì)胞的存活以及分裂生長(zhǎng)。前面提到，納米顆粒是行走在血管內(nèi)的。當(dāng)包裹著抗癌藥物的納米顆粒隨著血液流達(dá)到腫瘤附近區(qū)域時(shí)，需要穿過(guò)血管內(nèi)皮才能真正接觸到癌細(xì)胞，從而釋放藥物殺死癌細(xì)胞。但是，因?yàn)榘┳兘M織里新生的血管結(jié)構(gòu)不同于普通的血管，這樣不正常的結(jié)構(gòu)讓納米顆粒很難通過(guò)血管內(nèi)皮進(jìn)入到癌變組織附近，所以，納米顆粒所攜帶的藥物也不能夠有效地釋放在癌變組織周?chē)@讓藥物濃度大大降低，治療效果大打折扣。

對(duì)流的產(chǎn)生為納米顆粒靶向給藥助力

相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)家進(jìn)行了一系列的研究，希望能夠加強(qiáng)納米顆粒穿過(guò)血管內(nèi)皮的能力。其中，“對(duì)流”作為一個(gè)很重要的概念被科學(xué)家提出。對(duì)流是指流體（氣體或液體）內(nèi)部由于各部分溫度不同而造成的相對(duì)流動(dòng)，即流體通過(guò)自身各部分的宏觀流動(dòng)實(shí)現(xiàn)熱量傳遞的過(guò)程。

在納米顆粒作為藥物載體給藥領(lǐng)域，有理論提出，血液中對(duì)流的產(chǎn)生可以促進(jìn)納米顆粒穿過(guò)血管內(nèi)皮，到達(dá)癌變組織。根據(jù)這個(gè)理論，許多科學(xué)家進(jìn)行了相關(guān)嘗試。例如，植入相關(guān)裝置，再以導(dǎo)管的形式進(jìn)行藥物灌注，但是，這種導(dǎo)管和裝置的存在對(duì)人體組織是有傷害的，并且，在產(chǎn)生有效的對(duì)流方面也存在很多問(wèn)題。在對(duì)流可以促進(jìn)納米顆粒穿過(guò)血管內(nèi)皮的理論基礎(chǔ)上，納米醫(yī)療技術(shù)專(zhuān)家、蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院助理教授Simone Schuerle以及她的團(tuán)隊(duì)提出了兩種無(wú)創(chuàng)產(chǎn)生對(duì)流的技術(shù)方法[2]，進(jìn)一步優(yōu)化了納米顆粒作為載體給藥的方案。

Simone Schuerle提出的第一種無(wú)創(chuàng)產(chǎn)生對(duì)流的技術(shù)受微型機(jī)器人以及細(xì)菌運(yùn)動(dòng)機(jī)制的啟發(fā)。細(xì)菌雖小也不像動(dòng)物一樣有腳，但是大部分細(xì)菌是可以運(yùn)動(dòng)的。大部分能夠運(yùn)動(dòng)的細(xì)菌都具有自身的運(yùn)動(dòng)器官——鞭毛。鞭毛外形長(zhǎng)而細(xì)，附著于細(xì)菌的表面，一般長(zhǎng)15～20μm，是細(xì)菌體長(zhǎng)的數(shù)倍。通俗理解，細(xì)菌的鞭毛相當(dāng)于船的螺旋漿，當(dāng)細(xì)菌在水中時(shí)，鞭毛的高速旋轉(zhuǎn)可以為細(xì)菌提供動(dòng)力，推動(dòng)菌體前行。

基于此，Simone Schuerle和她的團(tuán)隊(duì)合成了一種外形與細(xì)菌鞭毛類(lèi)似的微型機(jī)器人。這種微型機(jī)器人可以模仿細(xì)菌依靠鞭毛運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生推進(jìn)力的方式來(lái)產(chǎn)生對(duì)流。當(dāng)鞭毛外形的微型機(jī)器人到達(dá)納米顆粒富集的血管區(qū)域時(shí)，在磁場(chǎng)的控制下發(fā)生運(yùn)動(dòng)，產(chǎn)生對(duì)流，促進(jìn)攜帶藥物的納米顆粒穿過(guò)血管，到達(dá)癌變組織附近，釋放藥物殺死腫瘤細(xì)胞。

在第二種方法中，Simone Schuerle和她的團(tuán)隊(duì)則采用另外一種完全不同的方式來(lái)產(chǎn)生對(duì)流——具有趨磁性的細(xì)菌。在自然條件下，具有趨磁性的細(xì)菌一般存在于海洋中。這種細(xì)菌能夠合成被脂質(zhì)包裹的鐵氧納米顆粒，因此具有趨磁性。這些顆粒能夠感知地磁場(chǎng)，其可以通俗地理解為細(xì)菌的指南針，為細(xì)菌提供方向，引導(dǎo)細(xì)菌在海洋中運(yùn)動(dòng)。利用這一特點(diǎn)，Simone Schuerle和她的團(tuán)隊(duì)將第一種方法中的微型機(jī)器人換成了大量具有趨磁性的細(xì)菌，通過(guò)體外磁場(chǎng)的控制，讓這些細(xì)菌發(fā)生一定的運(yùn)動(dòng)，從而產(chǎn)生對(duì)流。這提高了載有藥物的納米顆粒通過(guò)血管內(nèi)皮的成功率，使更多的藥物能夠有效、準(zhǔn)確地釋放在癌變組織附近，使得藥物對(duì)于癌細(xì)胞的殺傷力進(jìn)一步加強(qiáng)。

微型機(jī)器人引路賦能，打造無(wú)創(chuàng)優(yōu)勢(shì)

相比于對(duì)納米顆粒本身的改造，Simone Schuerle和她的團(tuán)隊(duì)研究出的這兩種方法有著明顯的優(yōu)勢(shì)。因?yàn)橛绊懠{米顆粒通過(guò)血管內(nèi)皮的因素通常包括納米顆粒本身的大小、其物化性質(zhì)以及顆粒表面的性質(zhì)，常規(guī)改善通過(guò)率的方法往往是從這3方面入手對(duì)納米顆粒本身進(jìn)行改造，以獲得更大的通過(guò)率。但是，對(duì)納米顆粒本身進(jìn)行改造也存在著一系列問(wèn)題。以顆粒本身大小為例，體積越小的納米顆粒會(huì)更容易通過(guò)血管到達(dá)癌變組織，但體積越小的納米顆粒會(huì)更容易被腎排泄出體外，也容易被免疫細(xì)胞吞噬清除。另外，考慮到穩(wěn)定性以及藥物的裝載量，納米顆粒并不是越小越好。

Simone Schuerle和她的團(tuán)隊(duì)研究出的這兩種方法并不改變?cè)械募{米顆粒，而是采用了仿生的鞭毛形狀的微型機(jī)器人以及具有趨磁性的細(xì)菌，在磁場(chǎng)的作用下運(yùn)動(dòng)，產(chǎn)生對(duì)流，就像微型的螺旋槳給飛機(jī)提供源源不斷的動(dòng)力一樣，促進(jìn)攜帶藥物的納米顆粒通過(guò)血管壁，進(jìn)入癌變組織，釋放藥物殺死癌細(xì)胞。此外，這兩種方式屬于無(wú)創(chuàng)遠(yuǎn)程操控，能極大地降低對(duì)人體的傷害。

科學(xué)與技術(shù)的不斷發(fā)展讓人類(lèi)生活質(zhì)量的改善成為可能。雖然目前這兩種技術(shù)只是在實(shí)驗(yàn)室得到了驗(yàn)證，還未投入臨床使用。但是，相信在不久的將來(lái)，經(jīng)過(guò)不斷改進(jìn)，這兩種技術(shù)可輔助納米顆粒給藥，為納米顆粒提供源源不斷的動(dòng)力，使其精準(zhǔn)到達(dá)病灶，一起成為治療疾病強(qiáng)而有力的手段。