電針治療2型糖尿病的機制探究及思考*

田小慧，宋愛群，梁鳳霞

(湖北中醫藥大學,湖北 武漢 430061)

糖尿病(DM)是以血糖升高和糖耐量異常為主要表現的一種嚴重的長期慢性疾病。2019年國際糖尿病聯合會的最新統計結果顯示全世界患有糖尿病的人群高達4.63億，患病率為9.3%，而這個數字到2045年可能會高達10.9%[1]，其中2型糖尿病占比超過90%，中國的糖尿病患者人數位居首位[2]。糖尿病對人體的健康損害涉及多個系統，最重要的是血管、心臟、腦和腎臟，是人類健康的頭敵之一，是成年人死亡的十大原因之一，對個人、家庭和社會都產生重大不良影響。電針治療2型糖尿病療效確切[3]，具有重要的臨床應用價值，目前糖尿病的發病機制尚不甚明確，但與其相關的研究一直廣受關注。本研究旨在通過閱覽國內外研究進展，以糖尿病的發病機制為切入點，結合神經生理解剖、生物化學代謝探討電針治療2型糖尿病可能存在的機制，并對未來電針治療2型糖尿病的相關研究提出自己的思考與拙見。

1 糖尿病的發病機制

1.1 遺傳的易感性和環境的危險因素

遺傳對2型糖尿病的影響已經得到科學家們的公認，T2DM患兒與健康兒童的基因表達模式明顯存在差異。Saadi H的研究表明，2型糖尿病與TCF7L2基因聯系密切[4]；人類白細胞抗原 (HLA)也通過介導人體的特異性免疫應答與糖尿病的發病產生關聯[5]。同時，不同的生活環境對糖尿病的發病也存在影響，包括不良的飲食與生活習慣、環境污染和不良的精神狀態。

1.2 胰島素分泌缺陷

胰島β細胞分泌胰島素并會受胰腺疾病影響而分泌受損導致血糖一過性升高。當各個組織完成糖代謝需要更多的胰島素時，胰腺β細胞會通過正反饋來分泌更多的胰島素。但是，長期的β細胞葡萄糖敏感性受損和/或β細胞受到破壞時，胰腺分泌的胰島素會逐漸減少，無法滿足胰島素增加的需求，從而引發糖尿病，并且這可能會使一些2型糖尿病患者從獨立狀態轉變為胰島素依賴狀態。

1.3 胰島素信號傳導異常

目前關于胰島素的信號傳導通路說法不一，各通路信號受損或蛋白缺失均會對糖脂代謝產生不良影響。P38MAPK增加了肌肉在運動過程中不依賴于胰島素的葡萄糖攝取和氧化代謝，該通路參與了引起肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病的病理發展，介導胰島素抵抗和葡萄糖不耐受[6]。PI3K通路抑制是導致胰島素抵抗(IR)的主要原因[7]；鞘氨醇-1-磷酸(S1P)在肝臟、脂肪和肌肉中都有介導胰島素維持葡萄糖動態平衡的作用，SphK/S1P軸與PI3K/Akt通路存在一定的關系[8]；C-Cb1相關蛋白(CAP)/Cb通路影響葡萄糖轉運蛋白4的膜轉運[7]。

1.4 靶組織對胰島素敏感性下降

2型糖尿病的主要原因之一為胰島素抵抗，當各組織的血糖代謝信號轉導通路不能被胰島素觸發，胰島素的作用無法高效發揮從而造成血糖增高。肝臟和肌肉是參與糖脂代謝的重要器官，其功能異常亦會引起糖脂代謝紊亂及促進胰島素抵抗的發展，當肝臟不能有效的傳送和處理葡萄糖，并且無法通過糖異生來控制葡萄糖的產生，糖原儲存將受損，過多的葡萄糖堆積，脂肪生成增多并伴隨高脂血癥。

1.5 人體內環境的紊亂

糖尿病患者體內物質水平與正常人相比存在巨大差異，這種內環境的紊亂與疾病密切相關。研究發現，在患有T2DM的人群中，下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)過度活化，皮質醇分泌增多[9]。肥胖相關的IR受組織中營養富余和能量蓄積過剩影響，并使細胞對胰島素的反應能力變遲鈍。腫瘤壞死因子與炎癥因子均被證明直接與胰島素抵抗相關[10]。腸道菌群的結構多樣性，菌群代謝產物的豐富度等通過多種方式影響患者的血糖變化[11]。

2 電針治療2型糖尿病的機制

糖尿病的醫治方法主要包括病人自我管理、控制攝入、適當運動和藥物治療，目前的藥物主要分為口服降糖藥和肌注胰島素，其不僅可能存在肝腎毒性、胃腸道反應及低血糖昏迷等副作用，而且給患者帶來了巨大的心理負擔和經濟負擔。當前最重要的是克服新藥開發的欠缺，提供安全科學的高質量研究和提升臨床醫學研究的證據質量。中醫認為2型糖尿病與天稟有虧、食調不檢、情緒失衡及勞欲失度等原因密切相關，病機主要為陰津虧損、燥熱偏勝。針灸屬中醫學的一部分，具有調理陰陽、調和氣血的作用，多項研究表明，針灸降低血糖、改善糖脂代謝和胰島素抵抗療效明確，并且副作用小、操作簡捷、不良事件發生率低、經濟成本低和人群接受度高，還能對患者實現整體調養。目前，電針治療2型糖尿病的機理研究取得了以下進展。

2.1 電針對神經-內分泌-臟腑的調節

電針對T2DM的治療作用可能與中樞神經和植物神經相關，下丘腦是調節神經和內分泌、維持能量平衡的主要活動中樞，對穴位進行電針刺激可以引起相應中樞的神經遞質含量的變化，李尤艷觀察到電針刺激可以使下丘腦弓狀核(ARC)單個神經元自發動作電位發放頻率增加，恢復ARC活性和對能量代謝的調節作用，緩解糖尿病“三多一少”的癥狀[12]。電針還能調節ARC中α-MSH的肽水平及其前體細胞的mRNA水平，以控制攝食和減輕體質量。

電針可以在胰腺和內分泌系統相關的神經節點進行刺激，從而實現對臟腑和分泌功能的調節作用。胰腺的傳入神經為第8對胸神經(T8)，傳出神經包含交感神經和副交感神經，交感神經由以T8為中心的T5～T11神經節段發出的纖維構成。胰俞穴位于第8胸椎棘突下旁開1.5寸，恰好對應支配胰腺的相關神經節段。在T2DM大鼠的胰俞穴進行電針刺激也許會提高胰腺傳導神經的興奮性，產生相關的降糖作用，符合神經節的神經支配理論，與“體表-腧穴-神經節段-內臟”的相關對應性一致[13]。電針產生的刺激傳到脊髓，脊髓同時接受內臟傳入的病理損傷信號，調節迷走神經和交感神經，從而實現電針對胰腺的調節作用。武燕發現，與脾俞和腎俞相比，電針胰俞降低大鼠空腹血糖(FBG)的效果更佳。針刺在一定程度上刺激迷走神經和交感神經，提高胰腺的反應能力，促進胰島素分泌[14]。

此外，胰島素的分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的影響，電針刺激胰俞穴可能通過降低CORT的水平緩解HPA軸的亢進[13]。電針胰俞穴可以加強格列美脲的降糖作用，胰腺GLP-1R和骨骼肌細胞膜上GLUT-4明顯升高。電針可以顯著影響T2DM患者的甲狀腺激素信號通路，甲狀腺激素會增加游離脂肪酸的濃度，從而助力葡萄糖的儲存和氧化，影響胰島素的分泌[15]。

2.2 電針對β細胞的保護作用

電針在一定程度上減輕β細胞的破壞和凋亡，維持胰島的完整性。GLP-1是減慢β細胞凋亡、推動細胞增殖和修復胰島形態的主要因子。電針胰俞穴能使T2DM大鼠胰腺中GLP-1和PDX-1表達顯著升高,并顯著降低FBG[16]。PDX-1是GLP-1發揮細胞保護作用的中間環節，電針胰俞穴可以上調胰腺GLP-1R和PDX-1蛋白表達，達到恢復胰腺形態與分泌功能的作用，最終降低2型糖尿病大鼠的血糖水平。Shou Y等[15]通過蘇木精-伊紅染色發現正常小鼠的胰腺顯示完整的胰島結構，胰腺細胞排列規則，并有清楚的細胞核。T2DM小鼠的胰腺組織中顯示出廣泛細胞炎性壞死、間質增生與血管充血擴張。而電針可以通過調節T2DM小鼠磷脂酰肌醇信號通路，減弱胰島β細胞的凋亡并保護胰島功能。

更多研究同樣發現，在經由電針刺激后，大鼠血糖水平回降的同時，胰島β細胞的修復和再生能力明顯增強，血管內皮細胞的形態構造破壞較輕，提示電針修復胰島β細胞、保護血管內皮細胞，從而避免糖尿病的進展及減少血管并發癥[17-18]。

2.3 電針對胰島素信號轉導通路的調節

胰島素敏感性下降的重要機制是胰島素信號轉導障礙，通路上的任何蛋白激酶出現異常均可能導致外周組織對胰島素的敏感性和反應能力下降，電針特異性地上調胰島素信號通路上的蛋白激酶和下游因子，激活信號轉導通路，改善胰島素抵抗。

PI3K通路信號介導細胞的生長代謝和肌肉的糖代謝，IRS-1、IRS-2是該通路上的起點蛋白。電針顯著增加T2DM大鼠中樞IRS-1水平，促進PI3K/PKB通路的修復，強化信號的傳導[19]。蛋白激酶(AKT，PKB)調節糖原合成激酶并促進該通路上GLU-4的表達，促進葡萄糖高效轉運[20]。電針刺激后，IR小鼠肝臟Irβ和IRS1的活性增強，磷酸化的AKT水平增高，從而促進了下游靶基因的轉錄，進而改善胰島素抵抗[21]。電針產生的胰島素依耐性降血糖作用以往被證明由內源性阿片肽介導，經足三里穴刺激后，大鼠血漿胰島素和β-內啡肽水平也明顯升高，5-羥色胺也參與了降血糖作用。

AMPK參與內分泌代謝，是ATP合成和分解代謝的開關，干預肥胖和IR的發病進展。激活AMPK通路，可以弱化在IR狀態下強化的p38MAPK活性，控制脂肪炎癥。電針通過提高調控肝組織中AMPK信號通路上AMPK、p38MAPK和PPARγ蛋白表達水平來改善IR[22]。

2.4 電針改善胰島素抵抗

2型糖尿病是由于胰腺β細胞和脂肪組織對于營養過剩的反應力不足的能量代謝紊亂疾病，從而產生能量過剩、胰島素抵抗和代謝壓力。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理原因，電針可以通過多種途徑增強靶組織胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，包括調控炎癥因子、調節腸道菌群、改善瘦素抵抗和改善氧化應激狀態等。

肥胖引起的低度炎癥、慢性炎癥反應和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)和/或C-反應蛋白(CRP)水平升高有關，然后通過觸發胰島素信號通路上的不同關鍵步驟來改變胰島素敏感性。此外，肥胖還能改變脂肪素的產生，調節體重、食欲和能量消耗，并調節IR。針刺可以明顯降低IR大鼠的TNF-α、IL-6、CRP和血漿纖溶酶原激活物抑制因子，提示針刺降血糖和降胰島素抵抗極可能與針刺降低炎癥因子有關[23]。Firouzjaei- A的研究顯示針刺結合二甲雙胍能顯著降低FINS水平，β-細胞通過增加胰島素分泌來補償IR，隨著胰島素的增加，IR變得更加劇烈。在這種情況下，電針可以緩解胰腺應激和胰腺衰竭的壓力。此外，這種聯合治療具有延長T2DM患者胰腺β細胞衰竭發生時間的潛在益處。電針可能是一種胰島素增敏劑，電針聯合二甲雙胍可能會逆轉IR[24]。

T2DM肥胖大鼠中，瘦素抵抗與胰島素抵抗往往一并發生，并且存在劣態循環。IR會刺激瘦素分泌增長，瘦素可以有效管控胰島素分泌。當瘦素敏感性弱化時，會打亂胰島素內分泌軸的秩序，引起高胰島素血癥，促進IR和T2DM的發展。研究證實，電針可降低IR肥胖大鼠的脂肪含量，增加瘦素受體敏感性，緩解IR。同時，電針可以通過降低空腹血清胰島素(FINS),給予脂肪組織負反饋，調節瘦素和胰島素分泌，改善IR進而治療T2DM[25]。

2.5 電針緩解2型糖尿病患者并發癥的進展

并發癥是影響糖尿病患者生活質量、健康和壽命的首要原因，電針在降低血糖的同時，還可以針對性地預防并發癥，減緩病情的惡化，提高患者的生活質量。壽升蕓等發現低頻電針通過下調L5背根神經節的P2X3受體表達和抑制大鼠背根神經節降鈣素基因相關肽對T2DM神經痛大鼠產生良好的治療作用[26-27]。電針可能通過PI3K/Akt信號通路改善胰島素抵抗，減輕血管內皮功能障礙，從而在預防或治療糖尿病并發心血管疾病中發揮潛在作用[28]。此外，電針對促進推動糖尿病周圍神經病變患者的神經修復、胃輕癱的康復、減緩視網膜病變等多個方面均有明顯益處。

3 小結

電針治療2型糖尿病療效明確，對2型糖尿病的影響是多因素的，從多個水平改善糖尿病患者的身體健康狀態。目前的機制研究主要從該病發生發展的病理過程出發，集中于胰腺的功能及胰島素的分泌、胰島素和糖代謝的信號轉導、靶組織的代謝功能等方面，并試圖從大腦中樞的神經調控和生物反饋來解釋電針參與了胰臟和交感神經的調配、糖脂代謝的調節以及胰島素抵抗的改善。

目前的研究顯示電針可以在一定程度上改善骨骼肌的糖代謝，但對肌肉的電刺激是否能達到強化肌肉運動、提高患者整體基礎代謝的目的尚不十分明確。合宜時長的中等強度的體力活動是糖尿病一級預防的重要策略之一，但是對于冠心病、心肺功能低下和臥病在床等無法保證運動效率的患者來說，不僅肌肉會逐漸萎縮，整體消耗也會大幅減少，希望可以通過電針來實現被動運動，達到促進肝臟、肌肉和脂肪組織代謝的目的，替代性地增強葡萄糖的消耗，減少肝糖的輸出和積累，控制高血糖癥，并且保持肌肉的狀態，穩控基礎代謝。

腸道糖異生(IGN)是近年確立的影響能量代謝的重要信號[29]，既往研究表明向門靜脈輸注葡萄糖可誘發與大腦控制能量穩態有關的多種有益作用，IGN在門神經系統上游的位置表明該功能可以激活門葡萄糖信號及其相關益處[30]，De Vadder等通過腸G6Pase的靶向刪除試驗驗證了這一點，IGN不僅能維持血糖的平衡，還能控制食欲，增加機體對胰島素的敏感性。IGN信號傳導涉及大腦，尤其是下丘腦，IGN缺陷的小鼠表現出基礎交感增強和下丘腦對瘦素的抵抗力，電針治療是否能夠通過刺激肝門靜脈葡萄糖感受器，激活腸道糖異生，將特定的神經信號經自主神經系統傳遞到下丘腦，達到改善葡萄糖代謝、胰島素抵抗及瘦素抵抗進而達到治療2型糖尿病的目的，值得進一步研究。

肥胖、高血壓、高血脂與高血糖常常伴隨發生，他們都有共同的誘發因素，如遺傳、飲食不節制和運動缺乏等。單純的生活干預往往難以控制疾病的進展，甚至部分患者經藥物控制也不能達到理想目標?；颊邆€體之間存在明顯的差異，病程進展相似的患者之間一定也存在共同特性，這種共同的特性或許是影響疾病進展的關鍵，應在此加以控制。多種疾病之間的相互影響一定存在著共同的病理基礎，這些疾病在糖代謝環節是否都存在某種缺陷或者變異？這種缺陷或突變是否會成為疾病最后發展成為糖尿病的關鍵？電針可否在適當的時候進行干預來調節變異因子，阻止糖尿病的發生呢？這需要對大量有共同危險因素的人群進行綜合性的前瞻性研究，尋找危險人群是否向糖尿病人群發展的生理病理差異，對照研究疾病進展速度不同的人群存在的分子生物水平差異，研究肥胖、高血壓、高血脂和高血糖人群之間的共性，最后通過早期的干預減少糖尿病的發生和疾病之間的互相轉變。這和中醫“未病先防”“即病防變”思想相吻合。

糖尿病前期，即空腹血糖受損或糖耐量異常是近些年研究的熱點，對于電針治療2型糖尿病的機制也可以將目光放到糖尿病前期，發現糖代謝異常最早的生理病理變化有利于在更早期干預患者。電針對糖尿病前期和糖尿病患者的治療效果是否有顯著差異、調節血糖的機制是否一樣，需要隨機對照實驗來回答，更加細致的研究對臨床制定更加精準的治療方案具有重大意義。

任何針灸手段都離不開經絡和腧穴，多項研究已經證實針刺穴位和偏離穴位之間的療效差異顯著，電針治療糖尿病的穴位處方有待進一步優化。不同腧穴配伍在治療2型糖尿病的起效時間、效應強度和維持時間上存在差異，治療T2DM的穴位諸多，要去逐一比較不同穴位的療效差異和治療機制過程復雜，可通過對現有文獻進行總結進而做出高質量的系統評價，再通過臨床試驗驗證，優化穴位配伍，精簡臨床選穴，最后將精選處方應用于臨床治療中，實現從“臨床-循證證據-實驗-臨床”的融合轉化，使電針發揮更好的治療優勢，并且減少資源的浪費。另外，對比不同電針波形、頻率、刺激時間等參數設置對糖尿病患者的療效差異，也可以更好的提高臨床療效。

目前的研究現狀是電針治療2型糖尿病缺乏高質量的隨機對照實驗研究，使電針在臨床的應用中缺乏高質量的證據從而頗受限制，研究者們或許可以將目光從實驗室轉移至臨床，從動物轉移至人體，進一步驗證電針降低患者血糖、控制體質量和調節糖脂代謝的療效，探究電針治療2型糖尿病的機制。大樣本高質量的研究需要投入更多的經濟和人力成本，需要更多的科研機構和臨床中心共同努力，設立多中心的隨機對照研究，制定完備的實驗方案。而目前盲法和隨機分配隱藏實施的不徹底、樣本量估計缺乏具體依據、干預操作細節缺乏統一規范是臨床研究中亟待解決的問題，加強統計學從實驗方案制定階段起就參與合作更有利于研究的順利進行，并可得到真實可靠的研究結果。