異山梨醇提純及未知雜質結構研究

張滿滿，束長月，曹智敏

（南京威爾藥業股份有限公司，江蘇南京 210042）

異山梨醇（Isosorbide），分子式為 C6H10O4，熔點56～62℃，大氣壓下的沸點為372.1℃，閃點為178.8℃[1]。異山梨醇在食品、化妝品、聚合物及醫藥等領域得到廣泛應用[2]。工業上，異山梨醇是制備Tween類藥用輔料的重要中間體[3]。藥劑方面，異山梨醇是一種口服脫水利尿藥，現已廣泛應用于臨床[4]。異山梨醇合成需要兩次脫水反應，且脫水反應溫度高、時間長，導致副產物多且不易分離，嚴重影響異山梨醇的應用[4]。

異山梨醇的提純方法主要有蒸餾和結晶法[5]，蒸餾法一般是對粗品進行粗蒸餾，要想得到藥用級要求的產品還需要進一步結晶提純[6]。這樣則導致產品收率低，引入其他雜質的風險提高。

我司生產的異山梨醇產品中含有一種液相色譜顯示在保留時間為17-18min的雜質，含量為0.5%左右，嚴重影響產品質量，增加工藝風險。本文通過減壓精餾、結晶等手段對異山梨醇進行提純，并通過液質聯用對該特征雜質進行初步分析。

1 異山梨醇除雜實驗

1.1 材料

異山梨醇，南京威爾藥業；丙酮、乙酸乙酯，南京化學試劑廠。

1.2 實驗方法

1.2.1 蒸餾提純實驗

稱取170g異山梨醇，加入到三口瓶中；搭好精餾裝置；打開油泵抽真空，同時升溫攪拌，保持真空度在-0.095MPa以上，釜內溫度在175～180℃進行精餾，切除不同餾分，考察餾分切除量對未知雜質的影響。

1.2.2 結晶法除雜質

1.2.2.1 丙酮結晶

分別取三份批號為20181203的異山梨醇5g（17～18min的雜質含量為0.47%），分別加1mL、5mL、10mL丙酮，50℃下加熱溶解，冷卻至-5℃左右出現結晶，抽濾，50℃真空干燥5h。

1.2.2.2 乙酸乙酯結晶

分別取三份批號為20181203的異山梨醇5g，加1mL、5mL、10mL乙酸乙酯，加熱70℃溶解，冷卻至-15℃左右出現結晶，抽濾，50℃真空干燥5h。

1.3 結果與討論

第一至第四餾分質量分數（%）分別為9.35/18.36/28.4/31，17～18min的雜質含量（%）分別為1.02/0.72/0.48/未檢出。由此可知，通過減壓精餾，去除約30%的前餾分，可以將該未知雜質去除。

丙酮結晶實驗中，丙酮（mL）∶異山梨醇（g）分別為1∶5/1∶1/2∶1時，17～18min雜質（%）為0.30/未檢出/未檢出，含量（%）為99.41/99.80/99.85，收率（%）為76/50/32。由此可知，用丙酮重結晶可以將此雜質去除，當丙酮（mL）與異山梨醇（g）比值為1:1時，雜質可除去，且收率較高。

乙酸乙酯結晶實驗中，乙酸乙酯（mL）∶異山梨醇（g）分別為1∶5/1∶1/2∶1時，17～18min雜質（%）為0.28/未檢出/未檢出，含量（%）為99.56/99.87/99.93，收率（%）為87/72/57。由此可知，用丙酮重結晶可以將此雜質去除，當乙酸乙酯（mL）與異山梨醇（g）比值為1∶1時，雜質可除去，且收率較高，可達到72%。

2 雜質結構及組成分析

2.1 儀器和材料

異山梨醇，南京威爾藥業；液質聯用（SR-3000），賽默飛。

2.2 實驗方法

精密稱取異山梨醇約0.4g，置20mL量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，加少量堿，搖勻。

色譜條件：色譜柱為賽分Carbomix Ca-NP 10：8%（7.8×300mm，10μm或分離度相當的色譜柱）。柱溫55℃。流動相水。流速0.6mL/min。電離方式為大氣壓化學電離（APCI）。離子為負離子

2.3 結果與討論

以異山梨醇產品（批號20181203），進行液質聯用檢測，結果顯示該雜質分子量為146，與異山梨醇分子量相同。根據有文獻[7]報道異山梨醇產品的液相色譜圖，異甘露醇相對異山梨醇的保留時間大約1.14左右。

綜上所述，可以初步判斷在液相色譜檢測中17～18min處的雜質為異山梨醇的異構體（異甘露醇）。催化劑存在下，220℃下加熱2h，異山梨醇即可異構化成異艾杜醇和異甘露醇，反應達到平衡時異山梨醇含量為35.5%，異艾杜醇含量為58.9%，異甘露醇含量為5.7%[8]。說明異山梨醇在溫度達到220℃以上時會發生異構化。因此，在異山梨醇生產過程中為了避免此副反應的發生，需要縮短高溫反應時間或降低反應溫度。

3 結論

1）減壓精餾過程中，17～18min雜質比較容易蒸出，控制前餾分的切取量可以控制產品中該雜質的殘留。當前餾分切除量為30%時，該雜質基本可以去除；通過丙酮結晶和乙酸乙酯結晶的方法均能將該雜質從產物中完全分離，用乙酸乙酯結晶收率和含量相對較高。

2）通過液質聯用檢測，17～18min雜質的分子量為146，液相相對保留時間1.14，經與文獻報道內容相比較，可以初步判斷該物質為異山梨醇的同分異構體；當異山梨醇生產過程中溫度超過220℃時，異山梨醇會發生異構化副反應。因此，異山梨醇生產過程需要盡量降低反應溫度和縮短反應時間。