新型葫蘆脲衍生物的合成及應(yīng)用*

（西安交通工程學(xué)院，陜西西安 710300）

葫蘆脲（Cucurbit[n]uril，CB[n]）又名瓜環(huán)，是一類(lèi)由n個(gè)甘脲單元和2n個(gè)亞甲基橋聯(lián)起來(lái)的兩端開(kāi)口的桶狀大環(huán)化合物。1905 年德國(guó)化學(xué)家Behrend 首次合成了六元葫蘆脲（CB[6]），但直到1981 年才由Freeman等測(cè)得其單晶結(jié)構(gòu)。由于上世紀(jì)末超分子化學(xué)的創(chuàng)立和主客體化學(xué)研究的興起，促使了人們對(duì)葫蘆脲化學(xué)研究的興趣和深入，因此葫蘆脲主客體化學(xué)的研究也越來(lái)越受到人們廣泛的關(guān)注。到本世紀(jì)初，六元的同系物五、七、八、十等其它多元葫蘆脲的相繼問(wèn)世，為葫蘆脲的理論及應(yīng)用研究開(kāi)創(chuàng)了更廣闊的空間。由于葫蘆脲及其衍生物具有外親水內(nèi)疏水的空腔結(jié)構(gòu)特征，故其具有極強(qiáng)的、高度專(zhuān)一性的主客體鍵合能力，因而它能通過(guò)超分子作用力識(shí)別金屬離子、有機(jī)分子、無(wú)機(jī)分子等。故葫蘆脲化合物在分子離子識(shí)別、分子機(jī)器、分子馬達(dá)、超分子組裝、污水處理、仿生酶、臨床藥學(xué)等領(lǐng)域有著巨大的應(yīng)用潛力。并在21 世紀(jì)的熱點(diǎn)學(xué)科，如生命科學(xué)、能源科學(xué)、材料科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、信息科學(xué)、納米科學(xué)及仿生學(xué)等領(lǐng)域彰顯出廣闊的應(yīng)用前景。而且在眾多經(jīng)典學(xué)科領(lǐng)域，如化學(xué)、生物學(xué)、催化科學(xué)、生物化學(xué)、生物物理、物理學(xué)等領(lǐng)域凸顯出巨大的應(yīng)用作用。同時(shí)在應(yīng)用領(lǐng)域如食品、化妝品、香料、眾多日用化工產(chǎn)品、染料、農(nóng)藥等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。不僅如此，其在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、國(guó)防、軍工及醫(yī)藥學(xué)等領(lǐng)域均有著重要的應(yīng)用價(jià)值。由此我們不難看出，葫蘆脲化學(xué)的產(chǎn)生和發(fā)展促進(jìn)了上述學(xué)科領(lǐng)域的產(chǎn)生和發(fā)展，它們相互促進(jìn)，相得益彰。在本世紀(jì)隨著超分子化學(xué)的興起與發(fā)展，而使得人們對(duì)葫蘆脲化合物的研究日新月異，目前已發(fā)展成為一門(mén)新興的熱門(mén)邊緣學(xué)科──葫蘆脲化學(xué)。

1 新型葫蘆脲衍生物的合成及應(yīng)用

1.1 新型葫蘆脲多孔超分子框架的構(gòu)筑及在材料科學(xué)中的應(yīng)用

研究表明，框架是一類(lèi)具有原子或分子有序排列或堆積、組成單元精細(xì)整合的結(jié)構(gòu)；其高度的有序排列賦予了框架結(jié)構(gòu)材料獨(dú)特的性質(zhì)和功能[1]。受此啟發(fā)，超分子化學(xué)家利用非共價(jià)鍵作用力作為連接手段，構(gòu)筑了具有多孔性質(zhì)的超分子框架材料[2]。為此，西北大學(xué)的曹利平等人試圖突破立體大環(huán)（葫蘆脲等）的限域空腔限制，利用超分子作用力構(gòu)建一系列具有宏觀形貌可控、微觀結(jié)構(gòu)可調(diào)的超分子框架材料；并以此為基礎(chǔ)積極拓展框架材料獨(dú)特的開(kāi)放空腔的功能與應(yīng)用。于是，他們?cè)谠擃I(lǐng)域研究的成果是：（1）通過(guò)葫蘆[8]脲作為連接子實(shí)現(xiàn)了超分子有機(jī)框架形貌的控制，并作為刺激響應(yīng)性熒光材料實(shí)現(xiàn)了在細(xì)胞染色領(lǐng)域的應(yīng)用；（2）通過(guò)具有方向性控制途徑，首次構(gòu)筑了具有多重鉆石型框架結(jié)構(gòu)的超分子配位框架，及其微米尺寸的八面體形貌組裝[3]。該研究將在材料科學(xué)、超分子化學(xué)及合成化學(xué)中得到應(yīng)用。

1.2 新型葫蘆脲熒光超分子有機(jī)框架的構(gòu)筑及在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用

近十年來(lái)，金屬有機(jī)框架（MOFs）和共價(jià)有機(jī)框架（COFs）的多孔框架材料在化學(xué)、生物、材料科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用受到了人們極大的關(guān)注[4]。受共價(jià)框架材料的啟發(fā)，超分子化學(xué)家們?cè)谌芤汉途w狀態(tài)下成功地構(gòu)筑出穩(wěn)定、功能化的非共價(jià)框架材料，并稱(chēng)其為超分子有機(jī)框架（SOFs）[5]。目前，眾多超分子框架材料是通過(guò)直接合成的方式構(gòu)筑二維或者三維框架材料，但由于其框架材料的三維宏觀形貌不易控制。為此，西北大學(xué)的李亞雯等人選用四（1-羧酸基-吡啶）四苯乙烯衍生物作為客體分子和葫蘆脲（CB[8]）作為主體連接子，通過(guò)等級(jí)組裝的策略，實(shí)現(xiàn)了以主客體相互作用為基礎(chǔ)的二維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的構(gòu)筑，并有效地控制其組裝三維結(jié)構(gòu)的宏觀形貌（立方體和球體），從而首次實(shí)現(xiàn)了通過(guò)主客體相互作用構(gòu)筑二維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)以及三維納米形貌的控制。此外，他們還發(fā)現(xiàn)該超分子有機(jī)框架具有良好的光學(xué)性質(zhì)和多重刺激響應(yīng)性質(zhì)，故在可控染色癌癥細(xì)胞方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[6]。該研究將在醫(yī)學(xué)、材料科學(xué)、超分子化學(xué)及主客體化學(xué)的研究中得到應(yīng)用。

1.3 新型羥基葫蘆脲衍生物的制備及在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

研究表明，由于葫蘆脲端口的羰基可以鍵合陽(yáng)離子和帶正電的官能團(tuán)，其疏水空腔可以包結(jié)有機(jī)小分子，因此它在分子識(shí)別、分子組裝等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值[7]。由于葫蘆脲在水和一般有機(jī)溶劑中均難溶，且與其它大環(huán)相比，葫蘆脲很難被衍生化，因而阻礙其應(yīng)用和發(fā)展[8]。將葫蘆脲腰間的氫原子取代為羥基可得到羥基葫蘆脲（HOCB），這不僅改善了葫蘆脲的溶解性，還引入了活性基團(tuán)羥基，大大擴(kuò)展了其在分子識(shí)別、分子組裝和藥物控釋等方面的應(yīng)用。為此，武漢大學(xué)的趙學(xué)等人以電催化制備的臭氧為氧化劑，將CB[5-8]成功氧化為羥基葫蘆脲。他們還通過(guò)丙酮擴(kuò)散法、柱層析法以及DMSO 提純法對(duì)羥基葫蘆脲進(jìn)行提純[9]。該研究將在超分子化學(xué)、分析分離科學(xué)、醫(yī)藥學(xué)及主客體化學(xué)中得到應(yīng)用。

1.4 新型葫蘆脲的合成及主客體作用

實(shí)驗(yàn)表明，分子之間的非共價(jià)鍵相互作用,包括范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、偶極相互作用等在化學(xué)和生物學(xué)研究中非常重要[10]。例如蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能化就是由這些相互作用決定的。研究者利用原子力顯微鏡(AFM)、光鑷技術(shù)(Optical Twzzer)測(cè)量了這些相互作用力的變化，是研究這些相互作用的主要手段。為了更好的在分子水平理解這些相互作用，武漢大學(xué)的梁峰等人搭建了和掃描探針顯微鏡(STM)聯(lián)用的表面增強(qiáng)拉曼散射(SERS)顯微鏡，并用表面增強(qiáng)拉曼動(dòng)態(tài)光譜技術(shù)研究了金納米顆粒在修飾了葫蘆脲分子的金納米電極上動(dòng)態(tài)持續(xù)碰撞過(guò)程。他們發(fā)現(xiàn)在碰撞過(guò)程中，金納米顆粒和納米電極自動(dòng)形成了與掃描隧道顯微鏡固結(jié)法中類(lèi)似的單分子節(jié)。它們還發(fā)現(xiàn)，由于兩邊電極是金的納米結(jié)構(gòu)，利用兩個(gè)金納米結(jié)構(gòu)之間間隙的表面等離子體激元，可以實(shí)現(xiàn)很高的拉曼信號(hào)的增益，實(shí)現(xiàn)單分子水平的測(cè)量[11]。他們利用這項(xiàng)技術(shù)，能夠仔細(xì)研究金屬表面葫蘆脲與客體分子的相互作用，得到以前方法無(wú)法比擬的主客體相互作用的動(dòng)態(tài)信息[12]。該研究將在分析分離科學(xué)、生物學(xué)、主客體化學(xué)及超分子化學(xué)中得到應(yīng)用。

2 新型瓜環(huán)衍生物的合成及應(yīng)用

2.1 新型錯(cuò)位十元瓜環(huán)與芘類(lèi)衍生物的超分子自組裝及應(yīng)用

Isaacs 教授在2006 年就報(bào)道了錯(cuò)位十元瓜環(huán)(ns-Q[10])的合成與分離[13]。其包含兩個(gè)相同的空腔，它不僅可以容納兩種芳香性客體分子，而且還能夠?qū)煞N其它客體分子如金剛烷銨（ADA）或烷基銨離子容納到腔中，形成三元復(fù)合物。尤其是，Isaacs 教授發(fā)現(xiàn)當(dāng)非對(duì)稱(chēng)客體ADA 分子結(jié)合在錯(cuò)位十元瓜環(huán)空腔時(shí)，存在著三種不同的非對(duì)映體構(gòu)型。為此，貴州大學(xué)的張曉東等人利用客體分子芘類(lèi)衍生物（G）與ns-Q[10]的主客體自組裝合成了一種新型錯(cuò)位十元瓜環(huán)-芘類(lèi)衍生物的超分子自組裝體，并探究了其組裝模式。他們依據(jù)據(jù)熒光分析數(shù)據(jù)可知，當(dāng)用340nm 光激發(fā)芘熒光基團(tuán)時(shí)，游離的客體在水溶液（pH=2）中產(chǎn)生378nm 和396nm 兩個(gè)典型的單體發(fā)射峰，而在485nm 附近（芘的典型準(zhǔn)分子發(fā)射）的發(fā)射強(qiáng)度增加。客體的準(zhǔn)分子發(fā)射帶的形成可歸因于兩個(gè)芘分子間的π-π 堆積效應(yīng)[14]。該研究將在超分子化學(xué)、主客體化學(xué)、分析分離科學(xué)及材料科學(xué)中得到應(yīng)用。

2.2 新型十元瓜環(huán)與系列溴代3-羧戊基苯并三氮唑衍生物的超分子自組裝及應(yīng)用

超分子化學(xué)涉及化學(xué)、材料學(xué)及生命科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。選擇合適的基本構(gòu)筑單元分子或離子，通過(guò)分子間弱相互作用自發(fā)構(gòu)筑具有新穎結(jié)構(gòu)或特殊性質(zhì)的超分子自組裝體已成為構(gòu)筑新物質(zhì)和產(chǎn)生新功能材料的重要手段。十元瓜環(huán)(Q[10]或CB[10])具有大的空腔體積和好的剛性結(jié)構(gòu)，故利于主客體的超分子自組裝有新意。為此，貴州大學(xué)的胥衛(wèi)濤等人通過(guò)化學(xué)反應(yīng)合成了一系列溴代3-羧戊基苯并三氮唑衍生物(溴代1-乙基-3-羧戊基苯并三唑，溴代1-丙基-3-羧戊基苯并三唑，溴代1-丁基-3-羧戊基苯并三唑，溴代1-戊基-3-羧戊基苯并三唑，溴代1-己基-3-羧戊基苯并三唑，溴代1-庚基-3-羧戊基苯并三唑)客體分子，并通過(guò)核磁共振和質(zhì)譜進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。同時(shí)，他們還通過(guò)1HNMR 滴定、紫外光譜法及熒光光譜法考察了十元瓜環(huán)與這一系列碳鏈長(zhǎng)短不一的溴代3-羧戊基苯并三氮唑衍生物的作用模式。其結(jié)果表明，客體分子溴代3-羧戊基苯并三氮唑衍生物的碳鏈長(zhǎng)度不同，與十元瓜環(huán)的包結(jié)作用有關(guān)[15]。該研究將在材料科學(xué)、生命科學(xué)、超分子化學(xué)及主客體化學(xué)等研究中得到應(yīng)用。

2.3 新型瓜環(huán)的非共價(jià)健自組裝及應(yīng)用

自2000 年以來(lái)對(duì)瓜環(huán)（又稱(chēng)葫蘆脲）化學(xué)的研究日新月異，期間形成了兩個(gè)明顯的發(fā)展階段:（1）在2004～2009 年間，是系列瓜環(huán)作為一類(lèi)新型主體化合物的基本性質(zhì)研究階段，主要包括簡(jiǎn)單主客體化學(xué)、簡(jiǎn)單配位化學(xué)及功能改性瓜環(huán)合成三個(gè)主要研究方向，研究的主要對(duì)象是五、六、七元瓜環(huán)。此階段的研究結(jié)果表明瓜環(huán)在各個(gè)研究領(lǐng)域并不比環(huán)糊精有優(yōu)勢(shì)[16]；（2）從2009 年至今，形成了以八元瓜環(huán)疏水空腔在水溶液中能同時(shí)容納兩個(gè)客體分子為標(biāo)志的超分子聚合物功能化學(xué)的研究。瓜環(huán)對(duì)客體分子具有選擇性好、絡(luò)合常數(shù)高的優(yōu)勢(shì)在這一階段被完美地體現(xiàn)出來(lái)[17]。為此，貴州大學(xué)的倪新龍等人2014 年發(fā)現(xiàn)和提出的瓜環(huán)“外壁作用”概念[18]以及2016 年報(bào)道的瓜環(huán)“主客體調(diào)控?zé)晒狻爆F(xiàn)象為瓜環(huán)超分子化學(xué)發(fā)展提供了新的借鑒[19]。該研究將在超分子化學(xué)、主客體化學(xué)、材料科學(xué)配位化學(xué)等研究中得到應(yīng)用。

2.4 十元瓜環(huán)在分析分離科學(xué)中的應(yīng)用

研究表明，十元瓜環(huán)（Q[10]）是迄今為止發(fā)現(xiàn)的具有最大空腔的瓜環(huán)類(lèi)物質(zhì)，由于其合成過(guò)程中因含量低，產(chǎn)物難分離等因素的影響，因而限制了其發(fā)展及應(yīng)用[20]。為此，貴州大學(xué)的姚宇清等人利用Q[10]實(shí)現(xiàn)了選擇性捕集釋放金屬陽(yáng)離子[21]。在最開(kāi)始的試驗(yàn)中，他們嘗試著在不同介質(zhì)中培養(yǎng)Q[10]和金屬陽(yáng)離子配位組裝的晶體，并得到了兩種實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象：（1）在6M 鹽酸介質(zhì)中，Q[10]溶液和金屬陽(yáng)離子的溶液混合之后即刻產(chǎn)生Q[10]與金屬陽(yáng)離子配位組裝而成的沉淀（微晶）；（2）在濃硝酸介質(zhì)中，Q[10]溶液和金屬陽(yáng)離子溶液混合加熱之后在1h 內(nèi)會(huì)逐漸析出Q[10]的單晶（不含金屬離子）。由于這一實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象的出現(xiàn)，他們想到了在鹽酸中捕集金屬陽(yáng)離子，在硝酸中釋放金屬陽(yáng)離子后循環(huán)再生，然后再次在鹽酸中進(jìn)行捕集，這樣循環(huán)往返從而實(shí)現(xiàn)對(duì)金屬離子的分離。他們還通過(guò)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明，在特定的體系中，Q[10]可以逐步選擇性捕集釋放金屬陽(yáng)離子，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)金屬陽(yáng)離子的分離[22]。該研究將在分析分離科學(xué)、主客體化學(xué)、環(huán)境科學(xué)及生命科學(xué)的研究中得到應(yīng)用。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，由于植根深遠(yuǎn)的葫蘆脲化合物的桶狀環(huán)具有大小可擴(kuò)縮性，因而可像鑰匙和鎖子的關(guān)系一樣選擇性地包合不同客體物質(zhì)，故使其應(yīng)用無(wú)處不有，難以盡舉。近年來(lái)，雖然葫蘆脲化學(xué)的研究有了長(zhǎng)足的發(fā)展，并取得了豐碩的研究成果，但仍方興未艾，還有很多未知理論和應(yīng)用需要探求，很多未解決的難題還有待攻克。今后葫蘆脲化學(xué)研究重點(diǎn)主要將集中在以下六個(gè)方面：（1）應(yīng)加強(qiáng)葫蘆脲在非熱門(mén)領(lǐng)域如農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和地質(zhì)勘探等領(lǐng)域的研究；（2）環(huán)葫蘆脲及其衍生物在對(duì)反應(yīng)系統(tǒng)的控制和影響方面的研究；（3）如何高效回收使用過(guò)的葫蘆脲化合物；（4）新型葫蘆脲及其衍生物的合成、主客體超分子的自組裝及應(yīng)用；（5）在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)葫蘆脲的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；（6）在分子機(jī)器、分子器件及分子馬達(dá)中如何應(yīng)用。但我們堅(jiān)信，隨著人們對(duì)葫蘆脲化學(xué)研究的不斷深入，葫蘆脲化學(xué)這把“萬(wàn)能鑰匙”將會(huì)啟開(kāi)更多的應(yīng)用“鎖”，從而更好地造福于人類(lèi)。