外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤指南的更新解讀

高天曉 李志銘

臨床實踐指南是指針對特定臨床情況，系統制定出幫助臨床醫生和患者做出恰當決策的指導性文件，為提高醫療服務質量發揮了重要作用。對已發表的重要國內外指南進行解讀有助于幫助臨床實踐者，尤其是基層醫療衛生機構專業技術人員正確理解和使用這些指南。外周T 細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是來源于胸腺后不同階段的T細胞癌變，生物學行為及臨床表現具有明顯異質性的一類惡性淋巴腫瘤。診斷時多為晚期且進展迅速，即使接受高強度的治療，治愈率仍較低。結外NK/T細胞淋巴瘤（extranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL）為原發于鼻腔或其他結外器官的NK/T 細胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL）的5%～15%。其發病具有明顯的地域和種族差異性，亞洲人群相對高發，惡性程度高，臨床進展快且預后差。本文將對中國臨床腫瘤學會（CSCO）淋巴瘤指南以及美國腫瘤學臨床實踐（NCCN）指南等進行解讀，重點對近兩年（2019年至2020年）指南中PTCL 及自然NKTCL 的部分更改和新增內容進行總結。

1 治療前評估

2019年CSCO指南，在治療前評估PTCL中將PET/CT作為Ⅱ級專家推薦。Ⅲ級專家推薦除淺表淋巴結和腹部B超外還增加了盆腔B超，上述修改可能更符合于基層醫院的選擇。

2020年CSCO新增心臟超聲檢查（若化療方案包括蒽環類藥物）和育齡期婦女行妊娠檢測，補充治療前評估以防止藥物不良反應對患者的影響。

2019年CSCO指南對自然殺傷T細胞淋巴瘤（natural killer T-cell lymphoma，NKTCL）特別強調檢測凝血功能以及排除嗜血細胞綜合征。噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是一類由原發或繼發性免疫異常導致的過度炎癥反應綜合征。這種免疫調節異常主要由淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞系統異常激活、增殖并分泌大量炎性細胞因子而引起的一系列炎癥反應。臨床上以持續發熱、肝脾腫大、全血細胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結組織發現噬血現象為主要特征，是由骨髓、脾臟、淋巴結等造血組織中良性、反應性增生的組織細胞吞噬自身血細胞而引發。臨床表現為持續高熱，肝、脾、淋巴結腫大，外周血細胞減少，肝功能異常，凝血功能障礙等。腫瘤患者，尤其是淋巴瘤患者易感HPS，此類為繼發性HPS，其中淋巴瘤相關噬血細胞綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）最為常見，尤以T細胞和NK細胞淋巴瘤最為多見，往往病情兇險，進展迅速，治療難度大。HPS的治療分為兩個方面，一方面為誘導緩解治療，以控制過度炎癥狀態為主，達到控制HPS活化進展的目的；另一方面為病因治療，以糾正潛在的免疫缺陷和控制原發病為主，達到防止HLH復發的目的。在治療原發病的同時應治療HPS以控制疾病的發展。因此，治療前診斷尤為重要。

2020年CSCO 指南將間接鼻咽鏡和（或）后喉鏡列為Ⅱ級專家推薦。

2 病理診斷

2019年CSCO指南PTCL病理診斷部分將TCRdelta、TCRbeta、TCRgamma采用免疫組織化學法（IHC）作為Ⅱ級專家推薦，此前該診斷為Ⅰ級，單獨TCR克隆性基因重排本身不足以構成診斷，因為常見于再激活/炎癥過程中。2020年CSCO指南新增EBER原位雜交（EBERISH）為Ⅰ級專家推薦，此前為Ⅱ級，強調了其為診斷NK/T細胞淋巴瘤鼻型的要素之一。

3 預后模型

2020年CSCO 指南中將NKTCL 新增了風險分層NRI。針對ENKTL 的預后模型，近些年來更新迭代，從IPI至KPI，再至PINK及PINK-E模型，每個模型均有各自的優缺點，但上述模型未能在不同人群中得到準確的風險劃分，或未能在早期患者中區分出高危人群。但始終未能指導治療策略的制定。一項利用國際多中心1 582 例接受以門冬酰胺酶治療為基礎的患者數據，首創了簡便易用的列線圖修正風險模型（NRI）［1-2］。

NRI模型納入5個危險因素，包括年齡＞60歲（計1 分），Ann Arbor 分期（Ⅱ期計1 分、Ⅲ/Ⅳ期計2 分），ECOG評分≥2分（計1分），LDH水平升高（計1分），原發病灶廣泛浸潤存在（計1分）；根據總分歸為低危（0分），中低危（1分），中高危（2分），高危（3分），極高危（≥4分）。NRI包括反映腫瘤負荷的分期、LDH水平、原發腫瘤侵犯（primary tumor invasion，PTI）、侵襲潛能（分期、PTI）和患者耐受力（年齡、ECOG評分）的臨床因素。由于ENTCL 的早期患者占絕大多數，與其他模型和Ann Arbor分期不同，NRI將PTI這一反映局部腫瘤負荷和侵襲能力的指標納入在內，有效地甄別出早期（特別是Ⅰ期）患者中的高危人群。而Ⅱ期或區域淋巴結受累是NRI 和韓國預后指數（Korean.prognostic index，KPI）中另一項針對早期患者的重要風險分層因素，該因素被IPI 和PINK 忽略。因此，NRI對于早期ENKTCL前瞻性臨床研究設計、指導基于風險分層的治療策略具有獨特優勢和重要價值。該NRI 模型可在ENKTCL 人群中開展良好的預后評估，同時在Ⅰ～Ⅱ期患者中對預后模型具有更為顯著的預測能力。

4 復發難治性患者的治療

4.1 化療方案

PTCL 采用環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松化療方案（CHOP）治療預后較差，其中各PTCL 亞型復發難治性患者遠期生存率均不高。在美國PTCL被確定為罕見性疾病，是歐美國家NHL 的一種少見特殊類型，占NHL 的5%～15%，而中國約為21.4%。因此，對于PTCL 患者亟需尋求更為安全有效的方案來滿足臨床治療需求。

1）2019年CSCO 指南中將Ⅰ級專家推薦增加2種新藥：brentuximab vedotin（BV）和普拉曲沙。雖然這兩種藥物目前國內尚未上市，但是基于其在國外的成功應用及使用潛力，仍然將其列入指南。而這2種藥物對于PTCL均有治療潛能。

BV 是一種靶向CD30 的抗體-藥物偶聯藥物，研究證實其在多種淋巴瘤中療效顯著［3-5］。中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準其可用于治療復發性或難治性系統性間變性大細胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma，sALCL）或CD30 陽性霍奇金淋巴瘤患者。BV 在2012年已獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準運用于復發經典霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin's lymphoma，cHL）以及sALCL 患者。目前，NCCN 指南將BV 作為晚期、預后不良的cHL 患者的一線治療選擇。而對于自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）后高危復發的患者，維持治療也被NCCN指南納入推薦。但值得關注的是，近年來BV 對于T細胞淋巴瘤的作用也被證實，CD30 陽性的PTCL 對BV 聯合CHP 方案反應也較佳［6-7］。而ECHELON-2研究首次證實與CHOP方案相比，使用BV+CHP方案的CD30+PTCL 患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）均獲得明顯改善，藥物耐受性良好，且安全性可控［8］。基于該結果，2019年NCCN指南更新PTCL一線治療推薦，原發系統間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）優選BV+CHP 方案，也推薦于其他任何CD30+的組織學亞型。美國FDA 也將BV 作為CD30 陽性PTCL 患者的一線治療選擇。由于ECHELON-2研究中國未參加，故缺乏中國患者數據，因此BV+CHP 方案，在該版指南中未作為初治CD30+患者的推薦，而是作為復發難治性患者的Ⅰ級專家推薦。

普拉曲沙注射液（pralatrexate）于2009年被美國FDA批準上市［9］，是首個用于治療PTCL的二氫葉酸還原酶抑制劑。國際Ⅱ期研究（PROPEL）評估了pralatrexate對已行大量治療的109例復發或難治性PTCL患者，59例外周T細胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma，not otherwise specified，PTCL-NOS）患者，13例血管免疫母細胞性T 細胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）患者和17例ALCL患者的療效。該研究中患者既往接受全身性治療的中位數目為3次，其中63%患者最近1次既往治療效果不佳，24%患者既往所有治療均無效，16%患者既往接受過ASCT。普拉曲沙的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為29%，完全緩解率（complete response，CR）為11%；獨立中心行評估緩解顯示，77例患者中位緩解持續時間為10個月。對于所有患者，中位PFS（median PFS，mPFS）和中位OS（median OS，mOS）分別為3.5個月和14.5個月［10］。在美國PTCL被確定為罕見性疾病，在歐美國家占非霍奇金淋巴瘤的10%～15%，而中國約為21.4%。在臨床上，pralatrexate對患者復發性或難以治愈的PTCL患者治療具有非常重要的意義。pralatrexate于2019年1月提交上市申請已于2020年8月獲得中國國家藥品監督管理局（CFDA）批準上市，用于治療復發性或難治性PTCL，成為繼西達本胺后國內第二款PTCL新藥獲批。

2）2020年CSCO指南更新：對于初治PTCL的治療方面，依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環磷酰胺+阿霉素化療方案（DA-EPOCH）更新為2A類證據，此前為2B類。DA-EPOCH在一項小樣本量前瞻性研究中可改善患者無事件生存期（event-free survival，EFS）和OS［11］。

在除外ALK 陽性ALCL 中，將ASCT 鞏固作為Ⅰ級專家推薦。在一項前瞻性大樣本量研究（除外ALK陽性ALCL）中，CHOEP聯合ASCT鞏固治療可以提高PTCL 患者的PFS 和OS［12］。國內一項回顧性研究發現，PTCL患者在常規誘導化療后達到CR或部分緩解（partial response，PR），再接受一線ASCT 鞏固治療的患者，5年OS為71.1%，PFS為61.9%，證明ASCT為一種有效的一線鞏固治療［13］。以往歐洲和德國的一些回顧性研究也發現類似結果［14-16］。然而，上述均為回顧性研究，存在偏倚性。一項多中心大型前瞻性隊列研究將新診斷的侵襲性PTCL 患者在達到首次CR 后合并或未合并ASCT 的生存結果進行分析，結果證明ASCT 可顯著改善AITL 患者的OS 和PFS，但不能改善其他PTCL亞型患者的OS［17］。部分PTCL（如肝脾T細胞淋巴瘤）預后極差，可以選擇一線異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-SCT）鞏固，但也缺乏大樣本量研究數據支持。

對于復發難治性PTCL 患者，Ⅰ級專家推薦新增“臨床試驗”，姑息治療和最佳支持治療提升為2A 類證據。

4.2 NKTCL難治復發治療

1）2019年CSCO 指南中對于NKTCL 病灶局限于上呼吸消化道的患者強調了放療的價值，以及含門冬酰胺酶（如P-Gemox）方案的綜合性治療。單純的化療治療即使達到CR也易再次疾病進展，OS較綜合放療治療組顯著降低［18-19］。對于病灶非局限于上呼吸消化道的患者，含門冬酰胺酶方案化療更為重要，但對于可進行放療的患者仍要強調放療。對于初治Ⅲ/Ⅳ期的患者，該版指南推薦將其與復發難治性患者合并進行治療，因為此類患者預后相對較差，除了強調含門冬酰胺酶、吉西他濱以及甲氨蝶呤的更強劑量化療方案之外，也強調了移植的價值［20］。

另外，目前的新藥如pembrolizumab，雖然循證醫學證據不夠充分，但鑒于此類患者的預后較差，該版指南將其納入Ⅲ類專家推薦。

2）2020年CSCO指南：在初治Ⅲ～Ⅳ期及難治復發性NKTCL治療策略中，新增pembrolizumab、信迪利單抗為Ⅱ級專家推薦，并作為2A類證據；將西達本胺納入Ⅲ級專家推薦，作為2B類證據。

PD-1 對于NKTCL 的治療在近些年備受關注。一項國內研究報道了各種化療均無反應的7例NKTCL患者，后續每3周以100 mg PD-1單抗治療，4個療程治療后，57%患者有反應（2 例CR、2 例PR、ORR 為57%）。7例男性NK/T 細胞淋巴瘤患者，中位年齡49（31～68）歲，接受平均2種治療方案失敗后接受PD-1抗體pembrolizumab 治療［21］。根據各種臨床、放射學（正電子發射斷層掃描）、形態學和分子（EBV DNA）標準，所有患者均反應良好。該研究中2例患者的所有參數均達到CR，3 例患者達到臨床和放射學CR，2例具有分子緩解（無法檢測到的EBV DNA）。研究還顯示1 例雖然形態CR 仍可檢測到EBV DNA，2 例患者獲得PR，在對pembrolizumab進行中位7（2～13）個周期和6個周期（2～10個月）之后，所有5例CR患者仍處于緩解狀態。上述報道病例數均較少，臨床試驗數據不足，但治療方案具有潛力。目前美國一項臨床試驗，正在進行pembrolizumab 對復發或難治性結外NK/T 細胞淋巴瘤，鼻腔類型和EBV 相關彌漫性大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）的研究［22］。目前，對于復發難治性病例雖然臨床試驗數據不足，但根據已知少數病例是一項有潛力的治療方案，而以其為主的聯合治療在復發難治方面也取得了不可替代的作用，但仍需更多的研究加以驗證。

西達本胺為苯酰胺類組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）亞型選擇性抑制劑，主要針對第Ⅰ類HDAC中的1、2、3亞型和第Ⅱb類的10亞型，具有對腫瘤異常表觀遺傳功能的調控作用。西達苯胺是中國首個在美國進行臨床研究的中國化學原創新藥，正在美國進行Ⅱ期臨床試驗。而在國內，該藥所有技術審評環節均已結束，正等待獲批上市。

西達本胺是國內首項獲批治療復發或難治性PTCL 的新型藥物，CSCO 抗淋巴瘤聯盟，中華醫學會血液學分會白血病·淋巴瘤學組以及中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會組織相關專家共同制定了《西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤中國專家共識（2018年版）》［23］，其中針對復發或難治性NK/T 細胞淋巴瘤患者，建議西達本胺聯合改良Gemox或P-Gemox方案。

推薦西達本胺聯合改良Gemox方案：西達本胺服藥20 mg/次、2次/周、持續服藥，吉西他濱800～1 000 mg/m2、d1、8，奧沙利鉑80～130 mg/m2、d1，上述聯合方案21 d為1 個周期，最多行6～8 個周期；西達本胺聯合PGemox 方案：西達本胺20 mg/次，2 次/周、持續服藥，吉西他濱800～1 000 mg/m2、d1、8，奧沙利鉑130 mg/m2、d1，培門冬酶2 500 IU/m2、d2。上述聯合方案21 d 為1個周期，最多行6～8個周期。

另外，西達本胺可調控腫瘤微環境及調控PD-L1表達，西達本胺有免疫增效的作用。有研究結果提示，PD-1單抗與HDAC抑制劑可發揮協同抗腫瘤作用［24］。近期有研究顯示PD-1單抗、西達本胺、依托泊苷和沙利度胺的聯合使用可能對于NKTCL患者有效［25］。因此，西達本胺的聯合治療也將成為研究熱點。

5 結語

綜上所述，近些年新版治療指南在各個方面均進行了完善和覆蓋，如對不同地區和醫院的覆蓋性，使得基層醫院在病理和影像學方面也可以達到診斷需求。在治療前和治療期間的評估考慮也更周全和規范，以排除基礎病及潛在風險。另外，在治療方面，綜合了藥物可及性，而尚未上市但是具有潛能的藥物也納入指南，最快提供最佳方案。制定指南的意義不僅在于對預防、診斷、預后、治療的標準化，以及提升醫療品質、降低各種風險，也可使成本以及醫療相關參數之間取得最好的平衡。本文解讀近些年有關PTCL和NK/T細胞淋巴瘤指南，旨在給予臨床提供指導。