中醫藥防治肺癌轉移的研究進展

李澤云， 陳芝強， 劉城鑫， 唐允婷， 曹洋

1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤中心，廣東 廣州 510405

據《2018 年全球癌癥統計數據》報告，肺癌仍為全球癌癥發病率、死亡率第一位的癌癥[1]。近年來，我國肺癌新發病例也在不斷增長，肺癌防治已成為國家重要公共健康問題[2]。轉移是惡性腫瘤的基本特性之一，是絕大多數肺癌治療失敗的原因[3]。中醫藥充分發揮辨證論治和整體觀念的特色，在防治肺癌轉移方面具有一定優勢。本研究綜合近年來中醫藥防治肺癌轉移相關文獻，歸納了目前中醫藥防治肺癌轉移的臨床及實驗研究，以期為臨床應用中醫藥防治肺癌轉移提供借鑒。

1 中醫對肺癌轉移的認識

肺癌病機總屬虛實夾雜，正氣內虛，痰毒瘀并存，正不勝邪而易致轉移。中醫藥防治肺癌轉移體現了中醫學“既病防變”的預防醫學思想，強調防治結合、防治并重。

1.1 病因病機

肺癌晚期多出現各個不同臟器的轉移，證候錯綜復雜，病機為本虛標實、虛實夾雜[4]。實證以痰瘀互結為主，虛證則以氣虛、陰虛為主[5]。肺癌患者因癌毒伏于體內，機體正氣在與之長期抗爭中不斷耗損，且腫瘤細胞代謝旺盛，狂奪精微，耗傷正氣，如此反復，終至各臟腑呈現正虛之象。肺癌易致肺失宣降，水濕不暢與邪毒互結成痰；或六氣五志太過，蘊熱化痰積毒。正氣虛弱，經絡氣血運行不暢，氣滯血瘀，痰瘀相互交結[6]。癌毒夾痰易于擴散，腫瘤轉移的病機關鍵是毒邪流注。對于腫瘤術后、放化療后病人，余毒未清，殘余毒邪與機體正氣相爭，若正不抑邪，而癌毒之邪其性走竄，則易余薪復燃而乘虛擴張，四行旁竄為轉移癌[7]。癌毒久舍，傷其所舍之處，反過來進一步耗損陰精陽氣，使正氣愈虛。

1.2 治則治法

肺癌轉移總的病機為正氣內虛，因虛致實，痰毒瘀并存，正不勝邪而致癌毒轉移[8]。治則當以扶正祛邪，既病防變為主。“邪之所湊，其氣必虛”，肺癌轉移均本于正虛，故扶正固本法是肺癌轉移的治療大法之一[9]。通過補益機體正氣，減少機體正氣的消耗。諸家治療肺癌轉移之時，除重視本病肺癌的治療外，常兼顧他臟。其中脾為肺之母，采用培補脾土，達到脾肺同治之目的；肺癌晚期久病及腎，腎精暗耗，平補腎陰腎陽之品，不論何種證型，都可配伍使用[10-12]。“痰瘀毒”是肺癌轉移的主要病機，貫穿于肺癌轉移的整個過程，故化痰祛瘀解毒法亦為治療大法之一[13]。臨床治療當以辨證論治為主，辨病與辨證相結合，并結合現代藥理學研究，選擇合適處方用藥。同時判斷肺癌傳變規律，提前使用對證的方藥，先安未受邪之地，防止疾病傳變[14]。而已經轉移的癌瘤，則根據不同的轉移部位，選擇不同的藥物直達病所治療。

2 中醫藥防治肺癌轉移的研究進展

近年來，中醫藥在整體觀念和辨證論治的指導下，結合現代藥理研究，在防治肺癌轉移方面的作用愈發凸顯，眾多學者對中醫藥防治肺癌轉移的相關機制及臨床應用進行了大量研究。

2.1 肺癌轉移機制分析

中醫藥防治肺癌轉移的機制十分復雜，涉及多途徑、多靶點相互影響和綜合作用。惡性腫瘤轉移是在原發灶生長的基礎上，經由生理管腔擴散到身體其他部位，不斷發生發展的過程。腫瘤轉移的發生是一個復雜過程，涉及脫離、轉運和生長等重要步驟[11]。更好地理解肺癌侵襲和轉移的機制，能更有效地預防和治療肺癌。目前關于肺癌轉移的研究熱點主要包括腫瘤細胞黏附、腫瘤血管生成、基質金屬蛋白酶家族（Matrix metalloproteinases，MMPs）、腫瘤相關基因、機體免疫力等方面[15]。

2.1.1 腫瘤細胞黏附

上皮間質轉化（Epithelial-mesenchymal Transition，EMT）是肺癌發生轉移的主要方式之一[16]。中醫藥可通過調節EMT標志性蛋白質的表達阻礙肺癌組織EMT的發生，進而抑制肺癌侵襲遷移。陳昌明等[17]研究發現，益氣除痰方（西洋參、山慈菇各30 g，法半夏、浙貝母各15 g）可通過抑制SRC、smad 2/3、GRP78、MAPK等信號通路逆轉EMT發生。活血化瘀藥蘇木聯合化療可以降低腫瘤細胞P-選擇素、CD44 等黏附因子的表達[18]；肺癌1 號方由四君子湯加味化裁，其可降低細胞骨架連接蛋白（Ezrin）和細胞黏連蛋白CD44 的表達，抑制肺癌轉移[19]。還有研究報道，扶正抗癌方（黃芪、薏苡仁、蛇泡簕、龍葵、白花蛇舌草、八月札、山慈菇、石見穿各30 g，太子參、白術、莪術各15 g，甘草各10 g）、化痰消瘤方（半夏、天南星、浙貝母各12 g，桔梗6 g，壁虎、白芥子、蜂房各9 g 等）均可通過調控EMT 相關蛋白質的表達，來實現對EMT 的逆轉 作 用[20，21]。 p120 連 環 蛋 白（p120- catenin，p120ctn）屬于連環蛋白，它可以與E-鈣黏蛋白結合為鈣依賴性粘附素-連環蛋白復合物，影響細胞信號傳導和粘附。動物實驗表明，具有化痰祛瘀功效的金福安湯（太子參30 g、葦莖30 g、生薏苡仁30 g、桃仁10 g、壁虎5 g、生南星10 g、生半夏10 g、浙貝母15 g、山慈菇10 g、丹參15 g）可能通過介導p120ctn 及其亞型1A 的表達水平降低Kaiso的胞質表達水平，同時減弱p120ctn 絲氨酸288 位點的磷酸化的程度，使腫瘤細胞增殖遷移能力明顯減弱[22]。

2.1.2 腫瘤血管生成

中醫藥可通過多途徑影響血管生成而抗肺癌轉移。清解益肺湯（沙參、黃芪各30 g，龍葵、薏苡仁、半枝蓮、莪術、白花蛇舌草各15 g）、黃芪-莪術配伍應用均能下調血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平及微血管密度，從而發揮抑制肺癌轉移的作用[5，23]；益氣養精方（沙參、黃芪各30 g、龍葵、薏苡仁、半枝蓮、白花蛇舌草各15 g，莪術10 g）能拮抗apelin-13 下調VEGF、HIF-1a、PI3K 等血管生成相關因子，抑制肺癌血管生成及侵襲轉移[24]；蜂毒穴位注射能通過抑制JAK2/STAT3信號，從而抑制腫瘤血管生成及轉移[25]；解毒散結方（夏枯草、蟾皮、重樓、陳皮各50 g）醇提物能通過降低VEGF的表達及上調Caspase-3的表達，進而抗腫瘤血管生成和促進腫瘤細胞凋亡，發揮抗裸小鼠人肺癌術后轉移的作用[26]。趙凌艷等[27]總結了肺巖寧（黃芪30 g、白術9 g、重樓15 g、山茱萸15 g，黃精30 g，蟾皮9 g 等）、六君二陳解毒湯（六君二陳湯組加土茯苓、半枝蓮各30 g）、息賁膠囊（藤梨根、山海螺、半枝蓮、金蕎麥、浙貝、薏苡仁、人參等）、合歡皮提取物、十全大補湯等中藥方劑，認為這些藥物均可通過抑制血管生成來抗肺癌轉移。

低氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）能通過調節多種靶基因（如VEFG）的轉錄來促進腫瘤血管生成，也可以通過多途徑誘導EMT發生，此與肺癌轉移密切相關[28]。中醫藥對抑制HIF-1α 表達亦有一定的作用。李曉彤等[29]歸納了中藥提取物（納米雄黃、參皂苷Rg3、姜黃素、鴉膽子油、漢黃芩素）以及復方（益氣除痰方、康萊特注射液，艾迪注射液）均可以通過下調HIF-1α 的表達來抗肺癌的轉移。包素珍等[30]發現，加味黃芪建中湯（黃芪建中湯加仙鶴草、白花蛇舌草、浙貝母）能抑制脾虛型肺癌小鼠腫瘤微環境的HIF-1α表達，從而抑制肺癌轉移。

2.1.3 基質金屬蛋白酶家族

中醫藥可通過降低肺癌組織中MMPs的高表達水平，使肺癌侵襲轉移能力下降，進而達到抗肺癌轉移的作用。厚樸酚通過對PI3K/Akt 通路的磷酸化修飾，降低MMP-2 表達水平；丁香茄生物堿可抑制轉移相關蛋白MMP-2、MMP-9的表達，在體外抑制肺癌細胞的轉移；補中益氣湯可下調TGF-β1 介導的MMP-9、整合素β1 蛋白表達，在一定程度上抑制肺腺癌細胞的轉移[31-33]。TIMP 是MMP 抑制劑，MMP/TIMP 平衡失調，會加重腫瘤細胞的侵襲轉移[34]。肺金生方化裁自仲景之澤漆湯（澤漆30 g，石見穿30 g，生曬參9 g，桂枝9 g，制半夏9 g，蜂房15 g，紅豆杉8 g 等），可以通過維持MMP-2/TIMP-2 的動態平衡達到抗肺癌轉移作用[6]。此外，升陷湯、肺巖寧、益氣除痰方、益氣養陰方（太子參12 g、黃芪30 g、北沙參30 g、女貞子9 g、白花蛇舌草30 g等）也可通過降低細胞外MMPs水平達到抗肺癌轉移的作用[27]。

2.1.4 腫瘤相關基因

中醫藥可通過調控腫瘤相關基因來達到防治肺癌轉移的目的。紫草素通過增加抑癌基因TIPE2的表達抑制腫瘤細胞轉移[35]。Bcl-2 可抑制細胞凋亡，Fas可促進細胞凋亡，是凋亡相關基因的兩個典型代表。加味四君子湯（四君子湯加白花蛇舌草、黃芪各30 g，制半夏、浙貝各12 g）可通過抑制Bcl-2 mRNA 表達及促進Fas mRNA 來表達抑制肺癌轉移[9]；六君二陳解毒湯能促進抑癌基因nm23-H1 表達水平的提高，抑制肺癌腫瘤自發性肺轉移的發生[27]；固本抑癌方（紅豆杉4 g、黨參15 g、山藥20 g、薏苡仁30 g、黃芪20 g）對肺癌轉移具有一定的干擾抑制作用，其作用機制之一是提高轉移抑制基因Kiss-1的表達[36]。

2.1.5 機體免疫功能

中醫藥可通過調節機體免疫功能防治肺癌轉移。“虛邪之中人也……留而不去，則傳舍于絡脈”，這是《內經》關于“傳舍”理論的最早記載。“扶正祛邪”，增強機體免疫對防治肺癌轉移具有重大意義。中醫藥治療不僅針對腫瘤本身，更重視調整機體整體狀態。如人參主要活性成分人參皂苷和人參多糖能調節腫瘤相關巨噬細胞功能、改善免疫微環境，且不同成分間可能存在協同關系[37]。動物實驗表明，青莪湯（青蒿、莪術、三七、人參等）對小鼠Lewis 肺癌的腎、肝、肺轉移有明顯抑制作用，其作用機制是增強動物細胞免疫功能，同時通過纖維組織增生，限制癌細胞擴散[2]；西黃丸可糾正免疫Th1/Th2 平衡向Th2 偏移，提高機體免疫力，從而有效抑制肺癌轉移[27]。

2.1.6 多途徑調控

人體是一個有機整體，中醫藥防治肺癌轉移涉及多靶點相互影響和綜合作用，是一個多基因調控、多環節、多階段的過程[17]。芩蓮正積方（黃芩9 g、半枝蓮24 g、清半夏12 g、浙貝24 g、陳皮15 g等）不僅能通過降低CD44表達，增加癌細胞間粘附，還能降低VEGF表達，其下調作用在聯合化療時更為明顯[38]；芪貞固本方（女貞子、黃芪、薏苡仁、菟絲子、太子參各30 g，白術、百合、沙參、炙甘草各15 g，枳殼9 g）可促進E-鈣黏蛋白的表達，下調VEGF mRNA 的表達抑制肺癌小鼠轉移[11]。動物實驗表明，黃芪多糖與順鉑聯合能提高骨髓細胞數量，減少MMP-2、HIF-1α、IL-10、VEGF 的含量，提高TNF-α、INF-γ、IL-2 的含量；重樓皂苷能多靶點抑制了黏附、血管生成、炎癥和侵襲酶的表達；丹參酮ⅡA與川芎嗪既可以通過調節粘附蛋白的表達來抑制腫瘤的黏附，也可通過抑制HIF-a蛋白的表達而影響血管生成；漢黃芩素抑制MMP-2、氨肽酶N 和EGFR-TPK 活性，同時激活Caspase 3抑制肺癌轉移[39-42]。

2.2 中醫藥防治肺癌轉移的臨床研究進展

肺癌易發生轉移，且起病隱匿，多數在臨床確診時已經出現轉移征象。中醫理論認為，癌毒病屬痰瘀毒。癌毒善于流竄，進而侵犯臟腑、骨骼，播散至全身各處。同時，肺癌轉移規律與五行生克、臟腑虛實、經絡理論均有一定聯系[43]。流于骨，致骨轉移；行于腦，成腦轉移；泛于肝，則致肝轉移。臨床上肺癌遠處轉移常發生的部位為骨、腦、肝。

2.2.1 肺癌骨轉移

“至虛之處，便是客邪之處。”肺癌易轉移部位與相關臟腑虛候有密切關系。骨轉移中以腎虛證突出：一則肺癌久病則虛，損及腎之陰陽；二則肺金生腎水，母病及子；腎之陰精虧虛則津枯血少，陽虛則津聚血凝。肺癌患者多肝氣不舒，血行不暢成瘀；肺病及脾，子盜母氣，且放化療加重脾胃受損，致脾虛不運，聚濕成痰；痰瘀癌毒膠結，骨骼空虛，正氣無力抗邪外出，遂流竄入骨而成骨轉移瘤。韋貴康認為，骨轉移以肺、脾、腎三臟陰陽兩虛為主，以補益脾腎為大法，常用參苓白術散合地黃飲子加減[44]。有學者認為，肺癌患者脾虛痰濕證易發生骨轉移[45]，章永紅常選用六君子湯、橘皮枳實生姜湯調補脾胃[46]。劉偉勝認為，毒根深藏，痰熱瘀毒凝聚，氣血不通，草木之品恐難深入，唯有以蟲蟻搜剔，破塞通瘀，理順氣血[10]。臨床應酌情選用，不可一味猛攻，方可達邪去正復之功。

非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancers，NSCLC）患者骨轉移發生率高達30% ～40%[47]，骨轉移以溶骨性破壞為主，其導致的疼痛給肺癌患者帶來極大痛苦。中醫藥治療肺癌骨轉移，發揮中醫的特色，內服外治相結合，取得一定效果。如扶正口服液（熟地、西洋參、何首烏、黃芪、枸杞、山茱萸、雞血藤等）聯合唑來膦酸可增加抗骨轉移作用；芳香外敷方（細辛和丁香以2∶1 研磨成粉）可抑制肺癌骨轉移瘤體增長；青蒿鱉甲湯可提高肺癌骨轉移患者免疫水平，降低炎性反應因子水平，治療效果明顯[48-50]。

2.2.2 肺癌腦轉移

肺癌晚期肺氣耗散，津液不布成痰；金水不生，腎精不足則腦髓失充。水不涵木，肝陽偏亢，風性善竄，痰濕瘀毒隨風氣上進髓海，腦絡瘀阻發為腦轉移瘤[51]。肺癌腦轉移的病因病機錯綜復雜，癥狀屬中醫風病范疇，與風之“變、動、快”特性一致，而肺腎虧虛是肺癌腦轉移的前提條件[8]。治療上應扶助正氣，清透伏毒。李佩文強調從“痰”論治，治以清竅化痰[43]。有學者認為，應在補腎益髓的基礎上，熄風定痙。處方用藥時，不僅要辨病辨證選擇合適的藥物，還要考慮藥物對血腦屏障的通透性。川芎、天麻、羚羊角、牛黃、珍珠等可透過血腦屏障作用于中樞，廣泛應用于臨床[8]。田建輝善用搜風通絡之蟲類藥，如僵蠶、全蝎、蜈蚣等載藥入腦[12]。

肺癌腦轉移常以頭痛、嘔吐等為首發癥狀。常規西醫療法療效有限，且副作用嚴重，病情易反復。臨床試驗表明，中西醫結合治療肺癌腦轉移頭痛效果更佳，且生存時間更長。腦轉移常伴顱高壓，放療加針刺治療能有效改善肺癌腦轉移所致顱高壓[52，53]。邢明遠等[7]發現，在NSCLC 腦轉移治療中，輔以滋陰益氣湯（黨參30 g、黃芪20 g、山藥15 g、北沙參30 g、麥冬20 g、石斛15 g等）加減，可提高療效，改善臨床癥狀，延長生存時間。對于氣虛血瘀型肺癌腦轉移，在頭部伽瑪刀治療的基礎上使用補陽還五湯加味，可明顯緩解臨床癥狀，提高患者生活質量[51]。丁麟[54]發現，放療期間給予甘露聚糖肽注射液結合補陽還五湯化裁治療，可增效減毒，改善患者免疫功能。何蕊等[55]觀察川芎嗪注射液治療肺癌腦轉移有血瘀證患者的療效，發現川芎嗪可以延長TT、PT、APTT，降低FIB，改善血液高凝狀態。

2.2.3 肺癌肝轉移

肺癌轉移規律除與五行理論相關，還與經絡理論有一定聯系。孫桂芝擅長根據經脈與臟腑器官的聯絡關系，判斷腫瘤易轉移的部位。足厥陰肝經屬肝，絡膽，夾胃，注肺，肝臟與肺臟亦有聯絡[14]。朱震亨言“惡血必歸于肝，不問何經之傷，必留于脅下”，瘀毒循行至肝結而成瘤。肺癌患者長期憂思，肝氣不舒，血行不暢，而血瘀證候是腫瘤復發轉移的常見征象。馬齊襄[4]采用回顧性病例分析，亦證實血瘀證型與肺癌的肝轉移有關。臨床多以疏肝理氣，活血散結為治則，常選用肝肺同治之金蕎麥、散結軟堅之鱉甲等藥物[43]。腫瘤綜合治療原則在肝轉移癌的治療上取得較為滿意的療效。張曉前等[56]通過臨床試驗證實，金龍膠囊聯合洛鉑對NSCLC 肝轉移患者實施介入治療，可起到增效減毒的作用。

3 總結與展望

中醫藥對肺癌轉移強調防治結合、防治并重，重視評估患者全身機能狀態，并進行動態維護。人體是一個有機整體，肺癌轉移與全身免疫功能等密切相關，是一個多靶點、多基因、多步驟共同參與、相互作用的復雜癌變過程。在中醫學整體觀念和辨證論治指導下，結合現代藥理學研究基礎，提倡早期診斷、早期介入，充分發揮“既病防變”的預防醫學思想，從根本上預防和阻斷肺癌的轉移。近年來關于中醫藥防治肺癌轉移的研究雖然取得一定進展，但仍有待更多高質量的實驗和臨床實踐不斷探索。應以中醫理論為指導，進一步加強中醫藥防治肺癌轉移具體機制的實驗研究，篩選有效治療藥物，力求從整體和根源上防治肺癌轉移。