26例新生兒先天性腎上腺皮質增生癥臨床特征分析

張菊

(鄭州大學第一附屬醫院 兒科，河南 鄭州 450000)

先天性腎上腺皮質增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是一種常染色體隱性遺傳病，主要是由于腎上腺皮質激素合成過程中所必需的酶缺陷引起的一組疾病，臨床表現為不同程度的腎上腺皮質功能減退癥狀、性腺發育的異常，通常伴或不伴水鹽代謝紊亂和高血壓，其臨床表現主要取決于酶缺陷的部位和缺陷的嚴重程度。由于其發病率低，并未常規列為新生兒期篩查的常見遺傳病之列，但臨床上新生兒期確診病例并不少見，而且新生兒期起病者，往往起病隱匿但病情嚴重，很容易進展迅速導致新生兒死亡。現就鄭州大學第一附屬醫院新生兒科2014年5月至2019年12月收治的26例新生兒CAH病例進行總結分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院新生兒科2014年5月至2019年12月收治的26例CAH新生兒病例的臨床資料。本研究已經鄭州大學第一附屬醫院科研和臨床試驗倫理委員會批準通過。

1.2 觀察指標描述CAH患兒的臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及基因分型等，簡要敘述其治療和臨床轉歸。

1.3 隨訪方法出院后電話隨訪，分別統計出院后6個月內和6～12個月接受治療患兒的預后。

2 結果

2.1 一般資料26例患兒中男11例，女15例；早產兒3例，足月兒21例，過期產兒2例；發病時間為出生后1 h～26 d，平均(7.5±1.1)d。3例有家族史(其中1例其母親流產1次，一胎生后15 d死于CAH；1例其姐姐于10歲左右診斷為CAH；1例其母曾分娩一男嬰，生后2個月余不明原因死亡)。26例中有11例是以外生殖器畸形為主訴入院(住院后行染色體核型分析 9例為女性，2例男性)，5例以嘔吐待查收住院，2例以生后體質量不增收住院，1例以外陰色素沉著原因待查收住院，3例以肺炎收住院，1例為敗血癥住院治療，3例為早產兒住院治療。住院時間為7～35 d，平均11 d。

2.2 臨床表現和體征26例患兒中，24例患兒存在外陰色素沉著(92.31%)；有11例患兒存在外生殖器畸形(42.31%)，其中9例外生殖器畸形患兒表現為會陰部疑似男孩陰囊樣大陰唇，未觸及睪丸，陰蒂肥大(34.62%)，1例生殖器畸形患兒存在陰莖粗大、陰囊肥大空虛(3.85%)，1例生殖器畸形患兒存在重度尿道下裂(3.85%)。8例患兒有嘔吐癥狀(30.77%)，5例患兒腹瀉(19.23%)，4例患兒精神反應差(15.38%)，3例患兒呼吸困難(11.54%)，2例患兒有營養不良(7.69%)。

2.3 實驗室檢查

2.3.1電解質 73.08%(19/26)的患兒存在高鉀血癥(6.14～8.27 mmol·L-1)，61.54%(16/26)的患兒存在低鈉血癥(116.3～127.5 mmol·L-1)，19.23%(5/26)的患兒存在低氯血癥(81.4～88.9 mmol·L-1)。

2.3.2血氣分析 46.15%(12/26)的患兒入院時存在代謝性酸中毒。

2.3.3激素水平 69.23%(18/26)的患兒皮質醇(cortisol，COR)上午8點降低(44.5～64.8 μg·L-1，參考值70～270 μg·L-1)，53.85%(14/26)的患兒促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)8點升高(70.37～>1 250 ng·L-1，參考值7.0～61.1 ng·L-1)，46.15%(12/26)的患兒17α-羥孕酮(17α-hydroxy progesterone，17α-OHP)升高(47.21～74.34 μg·L-1，參考值1.06～40.4 μg·L-1)，38.46%(10/26)的患兒硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S)較參考值升高(3.5～6.3 μg·L-1，參考值0.3～3.3 μg·L-1)。性激素6項：65.38%(17/26)的患兒睪酮升高(9.25～>10.09 μg·L-1，參考值1.42～9.23 μg·L-1)，42.31%(11/26)的患兒黃體生成素降低(0.35～1.07 IU·L-1，參考值1.14～8.75 IU·L-1)，30.77%(8/26)的患兒促卵泡刺激素降低(0.45～0.86 IU·L-1，參考值0.95～11.95 IU·L-1)，雌二醇正常，孕酮正常。

2.4 影像學及染色體檢查11例外生殖器畸形患兒行陰囊及子宮超聲檢查顯示：9例患兒盆腔內探及子宮樣回聲，附件區未探及典型睪丸回聲；2例患兒可見睪丸。6例患兒染色體結果回示為46XX，考慮性反轉核型，與實際性別不符；1例染色體核型分析結果與實際性別相符合。8例腎上腺CT提示雙側腎上腺增大，無占位表現。

2.5 臨床和基因檢測分型18例經多重連接酶擴增技術進行了基因檢測，4例外生殖器畸形患兒家屬放棄治療，4例患兒家屬拒絕基因檢測。基因檢測結果提示88.89%(16/18)的患兒為21-羥化酶缺乏癥(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)，11.11%(2/18)患兒為17α-羥化酶缺乏癥(17α-hydroxylase deficiency，17-OHD)。16例21-OHD患兒中，單純男性化型6例(37.5%)，失鹽型9例(56.25%)，非典型型1例(6.25%)。

2.6 治療和預后本研究26例患兒中，21例接受替代療法，氫化可的松每日15～20 mg·m-2靜脈給藥，同時監測血氣中電解質水平給予對癥處理，病情穩定后分別改為口服潑尼松或氟氫可的松每日0.05～0.10 mg，監測相應指標好轉后出院。1例患兒因入院時即存在嚴重敗血癥，入院后病情進展迅速，高鉀血癥難以糾正，入院7 d死亡。4例患兒因家屬難以接受患兒外生殖器畸形放棄治療。

出院后電話隨訪，11例繼續口服激素，定期內分泌科監測相應指標；5例出院后因感染或喂養不當再次住院，住院期間繼續行激素替代治療；4例不能堅持長期服藥，自行中斷激素應用；1例出院后即失訪。出院6～12個月后隨訪，11例患兒堅持口服激素，定期門診復查，所有患兒膚色均稍發黑，其中5例患兒分別于生后6～12個月接受外生殖器矯形術，生長發育均正常；9例失訪。

3 討論

CAH根據其酶缺陷的不同，分為21-OHD、11β-羥化酶缺乏癥、3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥、17-OHD、類脂性CAH和細胞色素P450氧化還原酶缺乏癥等。CAH發病率占活產嬰兒的1/10 000～1/20 000[1]，其中21-OHD最常見，占該病的90%～95%[2]。本研究病例中行基因檢測的18例患兒中21-OHD 16例(88.89%)，稍低于報告中的發病率，考慮與部分患兒未行基因檢測有關。

21-羥化酶(CYP21)基因定位于6p21.3，與HLA基因簇緊密連鎖，是由A基因(CYP21A)和B基因(CYP21B)組成。CYP21基因如發生點突變、缺失或基因轉換等，將會導致CYP21的缺失[3]。當CYP21完全缺失時，皮質醇的前體物質如孕酮、17-羥孕酮等分泌增多，而皮質醇等皮質激素的合成出現絕對減少，就會出現遠端腎小管排鈉過多和排鉀減少，從而出現經典失鹽型的臨床表現，患兒生后不久就會出現拒食、嘔吐、體質量不增、皮膚色暗等，以及隨之出現的低鈉血癥、高鉀血癥以及代謝性酸中毒。本研究病例中確診經典失鹽型9例(56.25%)，另外4例臨床表現及實驗室結果支持失鹽型診斷，未行基因檢測，該型患兒以嘔吐、喂養困難、體質量不增為主要就診原因，女性患兒生后存在典型外生殖器畸形。本研究病例與顏純等[4]報道的失鹽型占21-OHD患者總數的75%不符，考慮新生兒期大多數臨床癥狀不典型，腹瀉、嘔吐等容易被誤診為其他疾病如肥厚性幽門狹窄等，如伴有外生殖器畸形，則容易早期引起重視。其中1例失鹽型患兒因合并重癥感染、敗血癥，病情進展迅速，入院第7天出現高鉀血癥死亡。11例外生殖器畸形患兒，基因檢測證實單純男性化型6例(37.5%)，查17-OHD、ACTH和睪酮不同程度的升高，均存在皮膚色素沉著。該研究患兒早期無明顯低鈉血癥和高鉀血癥，在完善染色體和基因檢查過程中(住院1～3周)患兒逐漸出現血鉀升高，常規治療難以糾正，加用糖皮質激素后電解質紊亂較前有所緩解，提示對于新生兒難以糾正的電解質紊亂需注意排除CAH。腎上腺危象是21-OHD患兒最常見的死因，但是缺乏特異性，如未及時發現治療，患兒可休克、昏迷甚至死亡[5]。

相對于21-OHD來講，17-OHD較為罕見，發病率僅為CAH的1%[6]，主要是由于皮質醇和性激素合成受阻，使累積的孕烯醇酮轉化為鹽皮質激素[7]，臨床上會出現低鉀性堿中毒和高血壓。但由于鹽皮質激素產生通路中具有糖皮質和鹽皮質激素作用的去氧皮質酮的大量增加，使患者很少出現腎上腺皮質功能不足的表現，因此，早期往往無典型癥狀，常被漏診和誤診。本研究的1例確診患兒因肺炎住院，除實驗室檢查提示17α-OHP和DHEA降低外，其他檢查基本正常，最終通過基因檢測明確診斷。

由于新生兒期大多數CAH臨床表現不典型，容易造成漏診和誤診。因此，對于懷疑CAH患兒，如持續嘔吐、腹瀉、體質量不增、喂養困難以及難以糾正的水電解質紊亂等，均應提高警惕，加強實驗室診斷。血17α-OHP的升高是21-OHD早期診斷的特異性指標和主要監測指標，對于不典型患兒需行ACTH興奮試驗[8]。目前，我國大多數地區已經開展了新生兒CAH的篩查，主要就是通過測定干濾紙血片中的17-OHD水平[9]，但是該方法存在較高的假陽性率，而且陽性預測值亦不高(<1%)[2,10]。本研究患兒中，12例17α-OHP升高(46.15%)，敏感性并不算高，考慮17α-OHP受胎齡、合并癥(如敗血癥、黃疸、呼吸衰竭等)、應激因素、采血時間等多種因素的影響。健康兒童在出生后當天17-OHP可表現輕度升高，1 d后迅速下降，因此建議出生后48 h采血檢查為宜[11]。性激素水平的檢查是必需的，對于外生殖器畸形患兒早期完善超聲和染色體核型分析以盡早明確其性別，同時嚴密監測電解質水平，避免出現電解質紊亂和腎上腺危象。對于有家族史或母親已經生過類似患兒者，建議行產前咨詢。對于疑似患兒和實驗室檢查結果不典型者，基因檢測是明確診斷和分型的金指標[12]，此外，腎上腺的影像學檢查在CAH的診斷和隨訪以及手術治療時亦起到重要作用[13]。

治療上，CAH主要依賴于激素替代治療，目的是替代腎上腺分泌類固醇激素的不足，來補充生理所需要的糖皮質和鹽皮質激素，以維持機體的正常生長代謝；抑制ACTH的分泌，從而減少雄激素的過度分泌，避免女孩男性化過度，抑制骨骺成熟，從而保證正常的生長發育。外科的治療主要是針對CAH引起的女孩假兩性畸形[14]。本研究病例中有5例患兒早期通過手術矯正外生殖器畸形，使其盡早恢復生物學性別，避免對其生理和心理造成不良影響。

本研究接受治療的21例患兒后期隨訪發現，11例患兒堅持定期復查及口服激素替代治療，生長發育水平基本正常，其中早期行外科手術的5例患兒術后恢復良好，對其生理和心理行為暫未造成不良影響。共10例患兒失訪，失訪率達47.62%，考慮與本研究未能密切隨訪以及部分家屬不重視或刻意規避病情有關。由于時間關系，本研究隨訪時間有限，后期應加強新生兒期后患兒的隨訪工作，了解其遠期生長發育水平以及長期應用激素所造成的影響。

雖然新生兒CAH發病率不高，但是鑒于部分患兒出生癥狀不明顯，未及時發現可能出現腎上腺危象危及生命，以及一些家長的錯誤認知，導致女性患兒因其外生殖器男性化而造成的性別誤判，對其心理和生理方面造成困擾等，因此，應重視新生兒CAH的篩查與早期診斷。目前全國已有多個省份將CAH列入新生兒疾病篩查中，國家衛健委也出臺了一系列政策標準，規范了篩查流程[15]，臨床醫生對于疑似或高危新生兒應提高警惕，避免漏診和誤診。對于已確診的CAH患兒，應加強隨訪，加強與患兒父母的溝通，使其能夠正確認識該病，定期復診，以便患兒能夠進行規范化的管理和治療，提高患兒的生存質量。