引火湯對類風濕關節炎患者骨代謝的影響*

楊慶萬，安 陽,項飛燕,雷玉梅

1.貴州中醫藥大學(貴陽 550025)； 2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院(貴陽 550002)

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種以滑膜炎為病理基礎的全身性自身免疫性疾病，其特征之一是關節面及骨質侵蝕性破壞，5～10年致殘率約為60%[1]?？癸L濕藥 (DMARDs)聯合糖皮質激素(Glucocorticoid，GC)是目前RA治療中的一種常用方案[2]。對于一些難治性RA病人需要長期運用GC和DMARDs以控制關節炎癥，藥物的潛在風險增加，尤其具有很高的風險發生骨質疏松癥(Osteoporosis，OP)。我們在臨床中發現運用引火湯治療RA可以有效增加抗炎效果時，對RA的OP等其他并發癥亦有很好的治療作用。我們以傅青主所創之引火湯加減治療陰陽兩虛RA患者50例，并與西醫常規治療49例進行對照觀察，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 本研究病例收集自2018年3月至2019年5月貴陽中醫學院第二附屬醫院風濕免疫科住院及門診患者，共收集診斷為RA并運用甲潑尼龍劑量大于4 mg/d且運用時間長于1年的女性患者99例，采用隨機方法，將病例分為對照組和治療組，其中對照組49 例，年齡55～73 歲，平均年齡為(63.09±35.80)歲，病程2～23年，平均病程為(8.25±24.04)年。治療組50 例，年齡52～75 歲，平均年齡為(63.87±34.85)歲，病程為2.5～25年，平均病程為(7.63±31.96) 年。

診斷標準:患者需符合2010年ACR/EULAR類風濕關節炎分類標準[3]。病例納入標準:符合上述診斷標準，年齡50歲以上、病程大于2年、服用激素及免疫抑制劑治療1年以上的患者。排除標準:①心、肺、肝、腎和造血系統等嚴重疾病者；②精神病患者；③腫瘤患者；④過敏體質者；⑤糖尿病、甲亢等內分泌系統疾病患者；⑥不能完成隨訪者。剔除標準：①發現肝腎功能損傷等嚴重不良反應者；②未堅持治療方案者。

2 治療方法 對照組49例口服甲潑尼龍4～12mg 口服，1次/d，甲氨蝶呤片、葉酸片 各10 mg 口服，1次/周，碳酸鈣D3片40 mg每晚口服；治療組50例在對照組基礎上聯合中藥湯劑引火湯加減治療，引火湯組成:熟地、生地各30 g，巴戟天、天冬、麥冬各18 g，山萸肉、茯苓各12 g，肉桂、五味子各6 g等，水煎服，3次/d，每次100 ml，溫服。兩組療程均為6個月。

3 觀察指標 骨代謝標志物：甲狀旁腺激素(PTH，參考值：15.00～65.00 pg/ml)，25-羥基維生素D3(25-OH-D3，正常：>30.00 ng/ml，不足：20.00～30.00 ng/ml，缺乏：<20.00 ng/ml)；血鈣 (Ca2+，參考值2.02～2.60 mmol/L)，血磷(PHOS，參考值0.87～1.45 mmol/L)；雙能X線檢查L2-4骨密度(BMD，參考值：不低于同性別峰值平均值1個標準差)。炎癥指標及關節疼痛評分：血沉(ESR，0～20 mm/h)，C反應蛋白(CRP，0～1.0 mg/dl)，疼痛模擬視覺評分(VAS評分，0～10分)。骨代謝標志物、炎癥指標檢測由貴陽中醫學院第二附屬醫院檢驗科完成，骨密度檢測由貴陽中醫學院第二附屬醫院風濕免疫科骨密度檢測室完成。VAS評分在患者就診時在門診醫生指導下填寫完成。

4 安全性指標 記錄患者出現的皮疹及嘔吐、腹瀉等消化道不良反應事件，實驗室檢測血常規、肝功能、腎功能。以上觀察指標及安全性指標于治療開始時及治療后6個月時檢測，共2次。

結 果

1 骨代謝指標比較 治療前兩組骨代謝標志物PTH、25-OH-D3及BMD比較無統計學意義(P>0.05)。治療后，治療組PTH顯著低于該組治療前及對照組治療后水平(P<0.05)；對照組BMD低于治療前水平(P>0.05)，治療組BMD與治療前差別不明顯(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后骨代謝指標

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，△P<0.05

2 關節炎癥指標比較 治療前兩組骨代謝標志物ESR、CRP及VAS評分比較無統計學意義(P>0.05)。治療組干預6月后ESR明顯低于同組治療前及對照組治療后水平(P<0.05)，治療后治療組CRP水平低于對照組治療后水平(P<0.05)。治療組治療后VAS評分優于該組治療前水平(P<0.05)。

3 安全性指標 治療組出現1例皮疹，伴瘙癢，經皮膚科會診診斷為過敏性皮炎，予西替利嗪片口服、地奈德乳膏局部外涂處理5 d后皮疹及瘙癢逐漸好轉。未出現其他胃腸道及血常規、肝腎功異常。

表2 兩組治療前后關節炎癥指標

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，△P<0.05

討 論

RA是一種慢性關節炎癥為主的自身免疫性疾病，女性發病率高于男性[4]。RA在臨床中常運用DMARDs、NSAIDs、GC及生物制劑等進行治療，長期運用這些藥物，尤其是GC，易對機體代謝產生巨大影響。對人體關節骨骼的生長發育有重要參與作用，絕經后女性的雌激素水平下降，使成骨細胞與破骨細胞活性增加，骨吸收過度[5]；GC則使成骨細胞活性降低，成骨細胞凋亡增加，對骨的形成有抑制作用，因此，絕經后RA患者OP的發生率極高[6-7]。

骨質疏松歸屬于“骨痿”范疇。中醫理論認為絕經后女性沖任不固、腎氣虛衰、經血虧少，此類患者罹患痹病后，外邪常客于關節肌肉，久病及腎，腎為生化之根本，腎虛則四肢骨髓化生乏源，骨骼失養，故而發病[8-10]。引火湯為傅青主所創，在原方基礎上加肉桂一昧加強溫陽引火之效而成今方，方以二地大補腎水為君，輔以巴戟天、山萸肉等溫腎助陽、引火下行，佐以麥冬滋陰潤肺，有金水相生之妙，五味子助君藥補腎中之陰、收斂浮散之陽，茯苓通利水道、協調上下內外之陰陽。引火湯取“補腎益水、滋陰潛陽”為法，合骨痿需滋補肝腎之要，切合絕經后RA患者骨質疏松的中醫病機要點。

PTH 和25-OH-D3是一組具有密切聯系的骨代謝指標，PTH是由甲狀旁腺分泌的一種重要肽類激素，對調節鈣、磷代謝及骨轉換的有關鍵作用[11]。PTH可直接作用于骨組織和腎臟，促進骨鈣動員和腎對鈣的重吸收，對骨的形成具有雙向調節作用，持續性 PTH 刺激可引起重吸收增強[12-13]，亦有研究顯示25-OH-D3不僅參與骨代謝過程，而且參與免疫調節，能提高免疫力[14-15]。 本研究發現，引火湯可以降低RA患者的PTH水平，減少骨吸收的發生；增加患者的血25OHD3水平，對機體的鈣磷代謝有積極影響。觀察患者用藥后BMD發現，治療組可以減緩患者OP程度，但差異無明顯差異，可能與用藥時間有關。

此外，治療組ESR、CRP及VAS評分等關節炎癥指標水平明顯低于對照組，證實引火湯對制關節炎癥活動度有一定作用。綜上，引火湯有改善OP的作用，但需要進行大樣本及深入研究進一步闡明相關機制。