神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)調(diào)控異常與腸易激綜合征相關(guān)性的研究進展

徐心田，徐丹華，陸為民*

本文價值：

腦-腸軸、腦-腸互動一直以來是腸易激綜合征（IBS）發(fā)病機制的研究熱點和重點。神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用是腦-腸交互聯(lián)系的基礎(chǔ)，而隨著腸道微生態(tài)的深入研究，發(fā)現(xiàn)宿主消化道和腔內(nèi)微生態(tài)之間復(fù)雜的相互作用，是機體對致病性和抗原性物質(zhì)的免疫耐受和免疫防護之間的平衡的關(guān)鍵。腦-腸交互作用實則反映了基于腦-腸軸的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫（NEI）網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在不同層次的功能調(diào)控作用。本文以NEI功能調(diào)控為切入點，從病因的復(fù)雜性、癥狀的異質(zhì)性、發(fā)病機制的多樣性等方面認識IBS發(fā)病的本質(zhì)，為今后指導(dǎo)IBS個體化的整體性治療提供新思路。未來可進一步研究基于腦-腸軸、腦-腸互動的NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對IBS的調(diào)控作用，如分子、蛋白質(zhì)、基因等更微觀層面的機制如何在其中起關(guān)鍵性調(diào)控作用，以及是否存在能夠糾正這些異常的物質(zhì)或方法。

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是臨床最常見的功能性胃腸?。╢unctional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs）之一。羅馬Ⅳ將其定義為：反復(fù)發(fā)作的腹痛，伴排便頻次或糞便性狀的改變，并根據(jù)患者主要的異常排便習(xí)慣，分為便秘型（constipation-predominant IBS，IBS-C）、腹瀉型（diarrhea-predominant IBS，IBS-D）、混合型（IBS-M）和不定型（IBS-U）4種亞型［1］。IBS雖不是一種威脅生命的疾病，但其病程較長且易反復(fù)發(fā)作，嚴重影響患者生活質(zhì)量。IBS的病理生理學(xué)改變尚未完全闡明，腦-腸間交互作用異?？赡苁潜静〉陌l(fā)病機制，從腦-腸軸的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫（NEI）網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)控異常的角度或能有助于人們從局部到整體、微觀到宏觀地認識IBS發(fā)病的本質(zhì)。

1 腦-腸、腸-腦互動異常與IBS

對于IBS病因和臨床特征的理解，羅馬Ⅳ強調(diào)更為整體化的生物-心理-社會模式，認為IBS癥狀的產(chǎn)生與神經(jīng)胃腸病學(xué)和腦-腸互動多方面異常密切相關(guān)。于20世紀80年代提出的“腦-腸軸”概念指出，腸道局部機制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部機制間存在雙向聯(lián)系［2］。神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用是腦-腸交互聯(lián)系的基礎(chǔ)，該相互作用在病理、生理狀態(tài)下腸道敏感性增高時，參與疼痛和不適等感覺的產(chǎn)生。研究腦-腸軸的學(xué)者在IBS患者中發(fā)現(xiàn)超強的應(yīng)激會引起腸道動力和內(nèi)臟感覺的異常反應(yīng)，表明大腦可以影響一系列腸道功能活動，且支持大腦在腦-腸軸中的主導(dǎo)地位。故傳統(tǒng)概念上，IBS的發(fā)病常以社會心理因素刺激為扳機。但最新研究表明，腸-腦功能異常同樣不可忽視［3］。2項流行病學(xué)調(diào)查顯示，約半數(shù)IBS患者的胃腸道癥狀先于情緒異常出現(xiàn)［4-5］。腸道環(huán)境的重要性在幾十年前第1次發(fā)現(xiàn)腸道感染后會出現(xiàn)FGIDs樣表現(xiàn)時就開始受到關(guān)注。臨床經(jīng)驗提示，食物是IBS癥狀產(chǎn)生的一大誘因，食物不耐受、特定食物成分誘發(fā)IBS癥狀等研究報道對此予以了一定佐證［6］。而飲食的變化可迅速改變腸道菌群［7］，感染因素亦可致腸道菌群豐富度降低［8］。宿主消化道和腔內(nèi)微生態(tài)之間存在復(fù)雜的相互作用，這種相互作用是機體對致病性和抗原性物質(zhì)的免疫耐受和免疫防護之間平衡的關(guān)鍵。這些均表明IBS癥狀的觸發(fā)也可能源于腸道本身，只不過后者會在中樞水平（大腦）被整合。這種腦-腸、腸-腦間的交互作用異常可能是IBS的根本發(fā)病機制，其中的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫因素相互交錯使癥狀存在不均一性是本病的特征性表現(xiàn)［9］，對基于腦-腸軸的NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)控異常的研究或能幫助研究者從局部到整體、微觀到宏觀地認識IBS發(fā)病的本質(zhì)。

1.1 腦-腸軸 腦-腸軸是連結(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）、腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）與NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的雙向互相作用通路。一般認為，神經(jīng)系統(tǒng)對胃腸運動的調(diào)控通過3個層次相互協(xié)調(diào)作用來實現(xiàn)：第1層次是ENS的局部調(diào)控；第2層次是位于椎前神經(jīng)節(jié)，接受和調(diào)控來自CNS和ENS兩方面的信息；第3層次是CNS，由腦的各級中樞和脊髓接受內(nèi)外環(huán)境變化時傳入的各種信息，經(jīng)過整合，再由自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)將其調(diào)控的信息傳送到ENS或直接作用于胃腸效應(yīng)細胞［10］。

1.2 腦腸肽（brain-gut peptide，BGP） 在腦-腸軸各環(huán)節(jié)中起橋梁和調(diào)控作用的是同時具備神經(jīng)遞質(zhì)和激素雙重作用的BGP。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、P物質(zhì)（substance P，SP）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin generelated peptide，CGRP）、血管活性相關(guān)腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、生長抑素（somatostatin，SS）、神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）等多種BGP可作用于CNS、ENS以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，使三者起到共同調(diào)節(jié)胃腸道功能的作用。不同BGP作用機制不盡相同，其通過相應(yīng)受體發(fā)揮作用，且多數(shù)BGP對IBS的作用并非孤立，各種BGP之間存在復(fù)雜的相互聯(lián)系，共同參與胃腸道生理活動的調(diào)節(jié)［11］。

1.3 腦-腸雙向交互作用 腦-腸互動是胃腸道與CNS間的交互作用。其中主要涉及兩條雙向調(diào)節(jié)通路——下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）和下丘腦-自主神經(jīng)系統(tǒng)軸（Hypothalamic-autonomic nervous system axis，HANS）［12］。當(dāng)大腦皮質(zhì)受慢性外源性應(yīng)激刺激時可引起大腦部分區(qū)域異常激活〔尤其是杏仁核、海馬和藍斑（locus coeruleus，LC）〕，以及HPA應(yīng)答降低、皮質(zhì)醇釋放減少。這一改變使免疫反應(yīng)隨之增強并繼發(fā)低度炎癥（下調(diào)模型）。反之，由白介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等釋放引起的低度炎癥，可經(jīng)傳入神經(jīng)激活腦回路。類似的還有感染導(dǎo)致的腸道通透性增高而繼發(fā)免疫激活和IL、TNF-α釋放，亦經(jīng)傳入神經(jīng)激活相關(guān)腦回路（上調(diào)模型）。同時，外源性應(yīng)激刺激大腦皮質(zhì)還可引起以下丘腦和交感傳出神經(jīng)為主導(dǎo)的HANS激活，從而導(dǎo)致NPY釋放。此種肽類或能激活肥大細胞（mast cell，MC）進而產(chǎn)生低度炎癥并釋放IL-1、IL-6和TNF-α。反之，炎癥刺激局部釋放神經(jīng)激肽、SP、CGRP和5-HT（下調(diào)模型）。類似的，內(nèi)源性應(yīng)激因素如感染，亦可激活上行通路。神經(jīng)末梢大量分布于丘腦中部，該區(qū)與下丘腦直接相連（上調(diào)模型），其中中縫核可抑制或促進疼痛信號。故腦-腸交互作用實則反映了基于腦-腸軸的NEI系統(tǒng)在不同層次的功能調(diào)控作用。

上述腦-腸雙向交互作用提示，對IBS相關(guān)癥狀的控制從中樞神經(jīng)系統(tǒng)入手或存在一定難度，而著眼于胃腸道功能紊亂的逆轉(zhuǎn)則相對容易，且對后者的調(diào)控甚或能在改善胃腸道癥狀的同時，于某種程度上改善IBS個體的不良情緒。

2 神經(jīng)信號調(diào)控異常

胃腸道是人體內(nèi)唯一由CNS、ANS和ENS共同支配的器官，其功能活動受以上3個系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)控。

2.1 自主神經(jīng)功能失調(diào) ANS包含交感和副交感兩個神經(jīng)系統(tǒng)，兩者的結(jié)構(gòu)與功能整合在腦-腸軸中，共同維持腸道功能穩(wěn)態(tài)。一方面，交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制胃腸蠕動和分泌功能，副交感神經(jīng)則發(fā)揮刺激平滑肌和促分泌作用。交感-副交感失衡會引起IBS一大持續(xù)性癥狀——排便習(xí)慣改變；另一方面，兩者對內(nèi)臟敏感性的調(diào)控作用與另一大持續(xù)性癥狀——腹痛，密切相關(guān)［13］。副交感傳入通路始于迷走神經(jīng)而終于孤束核，傳遞如胃絞痛等疼痛信號至皮質(zhì)邊緣層。交感傳入通路主要通過脊髓介導(dǎo)疼痛信號，先傳入丘腦，再傳至感覺皮層和疼痛基質(zhì)。該信號還傳至大腦的某些特定區(qū)域，如海馬、杏仁核、前額皮質(zhì)，最后至下丘腦［14］。這些能調(diào)控腸道功能的中央?yún)^(qū)同時涉及情緒（如心情、焦慮、疼痛）和認知行為（如記憶、決策），因此掌控著IBS的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。

2.2 內(nèi)臟高敏感性的神經(jīng)因素 1973年RITCHIE［15］首次提出內(nèi)臟高敏性是對如結(jié)直腸擴張等刺激的過度反應(yīng)。此后，神經(jīng)性理論相繼提出，包括初級傳入神經(jīng)通路敏化作用、內(nèi)源性疼痛激活以及內(nèi)源性疼痛抑制減弱。IBS患者的焦慮、抑郁、敵對情緒、人際交往敏感性以及軀體化效應(yīng)顯著增強，均可對疼痛感知產(chǎn)生影響［16］。正常情況下，周圍神經(jīng)系統(tǒng)敏化作用是暫時性的，是初級傳入神經(jīng)對促炎癥消退狀態(tài)的反饋性應(yīng)答［12］。急性腸道炎癥的臨床前研究顯示，初級傳入神經(jīng)的敏化作用可致內(nèi)臟痛覺過敏［17］。這與部分IBS患者癥狀常繼發(fā)于急性腸道感染的臨床表現(xiàn)相一致。人腸黏膜活檢提示，上皮細胞存在神經(jīng)重塑，此類重塑能影響包括脊髓和迷走傳入神經(jīng)在內(nèi)的初級傳入神經(jīng)的反饋應(yīng)答［18］。如果重塑發(fā)生在傳入神經(jīng)末梢，則會影響對內(nèi)臟刺激的應(yīng)答和神經(jīng)肽的釋放，由神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽可致神經(jīng)性炎癥［12］。中樞敏化則是痛覺傳導(dǎo)通路上各級中樞內(nèi)突觸傳遞效率的長時程增強，是對疼痛信號的放大作用。中樞敏化一旦形成可不依賴于外周傷害性傳入而持續(xù)存在，中樞神經(jīng)元異常興奮，如僅數(shù)秒的強烈電刺激可引起數(shù)周的痛覺過敏。海馬結(jié)構(gòu)是大腦邊緣系統(tǒng)的一部分，研究證實海馬組織處理疼痛信號且參與疼痛相關(guān)情緒的調(diào)節(jié)活動［19］。海馬組織與IBS關(guān)系密切，集中表現(xiàn)為以下3點：（1）海馬神經(jīng)元突觸的可塑性能導(dǎo)致長時程效應(yīng)，進而出現(xiàn)中樞高敏感性；（2）IBS與應(yīng)激密切相關(guān)［20］，應(yīng)激狀態(tài)下海馬對HPA的抑制性調(diào)節(jié)作用減弱，導(dǎo)致IBS患者對應(yīng)激的耐受性降低而易出現(xiàn)腹痛、腹瀉等癥狀；（3）海馬組織中5-HT含量降低，與IBS抑郁行為相關(guān)［21］。

3 內(nèi)分泌信號調(diào)控異常

3.1 促皮質(zhì)素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）一系列生理心理壓力刺激可激發(fā)人體內(nèi)應(yīng)答壓力的重要內(nèi)分泌激素——CRF［22］。CRF通過激活CRF1、CRF2受體（CRFR1、CRFR2）而發(fā)揮生理作用，CRFR1和CRFR2是七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體超家族中的成員［23］。CRFR1廣泛存在于與情感、壓力、疼痛回路相關(guān)的大腦區(qū)域，如室旁核（paraventricular nucleus，PVN）、LC和杏仁核；同時在腸神經(jīng)元和黏膜層均有表達［24］。研究發(fā)現(xiàn)，CRFR1基因敲除小鼠的內(nèi)臟高敏性降低、焦慮減輕、壓力應(yīng)答受損；此外，通過阻斷CRFR1可抑制大鼠CRF激發(fā)性排便［25］。因此，CRFR1或成為壓力誘發(fā)胃腸道功能改變（如胃排空延遲、結(jié)腸傳輸和動力加快）的關(guān)鍵因素［26］。免疫炎性反應(yīng)方面，CRF還能激活腸道黏膜的粒細胞和MC［27］，釋放炎性遞質(zhì)。這與另一項研究結(jié)果相一致，即根據(jù)霍爾姆斯-拉赫壓力量表評分結(jié)果，IBS患者更易產(chǎn)生焦慮情緒，且結(jié)腸黏膜MC增多［28］。

3.2 皮質(zhì)類固醇 鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素是在應(yīng)激反應(yīng)的起始和終止中介導(dǎo)腎上腺激素和皮質(zhì)醇作用的兩種類固醇激素［29］。皮質(zhì)醇是皮質(zhì)類固醇受體的天然配體，其基線值和應(yīng)激狀態(tài)下的水平在IBS患者中均有升高［30］，這是由于HPA負反饋調(diào)節(jié)機制受損而出現(xiàn)持續(xù)亢進，與之相伴出現(xiàn)的還有免疫激活及腸道局部繼發(fā)性低度炎癥。在嚙齒動物研究中，經(jīng)鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)，可減輕對杏仁核使用皮質(zhì)脂酮后引起的結(jié)腸高敏和焦慮，并改善結(jié)腸傳輸功能［31］，提示利用皮質(zhì)類固醇介導(dǎo)中樞信號可作為治療IBS腸道功能紊亂的潛在方法。

3.3 胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）攝食是IBS癥狀加重的一個誘因。以往綜述研究發(fā)現(xiàn)，可發(fā)酵的低聚糖、二糖、單糖、多元醇（FODMAPs）飲食，因其難吸收的短鏈糖類而引起IBS患者腹痛、腹脹、滲透性腹瀉癥狀出現(xiàn)或加重［6］。食物在到達胃腸道后會出現(xiàn)一項重要的生理反應(yīng)——腸促胰島素的分泌，如腸黏膜L細胞分泌的GLP-1。GLP-1除了能夠刺激胰腺合成與分泌胰島素、抑制胰高血糖素分泌和胃排空外，還能調(diào)控胃腸道細胞因子的分泌，如生長抑素，從而抑制胃腸道及膽管平滑肌運動，減少小腸對水、電解質(zhì)及營養(yǎng)物質(zhì)的吸收而發(fā)揮止瀉作用；以及改變中樞CRF通路，調(diào)節(jié)應(yīng)激誘發(fā)的結(jié)腸傳輸改變［32］。早有學(xué)者在利用蛋白激酶A（PKA）的激活劑毛喉素對大白鼠胰島素瘤細胞（RINm5F）上GLP-1受體的基因表達的研究中就發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A信號通路（cAMP-Protein Kinase A，cAMP-PKA）能夠調(diào)控GLP-1受體的轉(zhuǎn)錄，而cAMP-PKA的激活又受到5-HT的影響［33］；后有研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可通過影響5-HT的合成與代謝發(fā)揮調(diào)控內(nèi)臟痛閾的作用［34］。故推測GLP-1和5-HT對IBS的調(diào)控作用存在一定的相互平衡、制約關(guān)系。由此可見，腸內(nèi)分泌細胞和腸神經(jīng)均能產(chǎn)生相關(guān)遞質(zhì)，進而向鄰近細胞（胰腺）傳輸信號；或通過循環(huán)系統(tǒng)（內(nèi)分泌）進行遠程靶向調(diào)控；抑或通過內(nèi)/外源性神經(jīng)（神經(jīng)內(nèi)分泌）進行信號傳輸。

4 免疫信號調(diào)控異常

消化道作為人體重要的免疫系統(tǒng)，其黏膜層中龐大的免疫系統(tǒng)在腦-腸互動中的作用不可忽視，而免疫系統(tǒng)是神經(jīng)、體液因素之外能對胃腸運動與分泌等功能產(chǎn)生明顯影響的系統(tǒng)。

4.1 感染與菌群失調(diào) 目前關(guān)于IBS的病因，明確的可預(yù)測因素之一是胃腸道細菌或病毒感染史。研究表明，胃腸道感染后導(dǎo)致功能性腸道紊亂的風(fēng)險增加7倍［35］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，胃腸道感染后IBS患者無論黏膜還是糞便中菌群的多樣性均有所下降，多樣性降低與上皮內(nèi)增多的CD8+和CD45RA-細胞，以及醫(yī)院焦慮與抑郁量表測得的低情緒評分均顯著相關(guān)［8］。但感染與菌群失調(diào)孰因孰果尚未闡明。關(guān)于腸腔內(nèi)菌群紊亂或是IBS發(fā)病機制中與腦-腸軸信號相關(guān)的一項重要因素的研究逐漸增多，微生態(tài)失調(diào)可促使腸道病原體黏附于人體腸壁，使用益生菌可干預(yù)整合到腦-腸軸雙向通路上的病原體從而緩解相關(guān)癥狀［36-37］。益生菌在IBS中具有調(diào)控免疫應(yīng)答、抑制促炎性因子和維持腸道屏障完整性的作用，能引起T淋巴細胞下調(diào)和抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κ B（nuclear factor kappa B，NF-κ B），但其對癥狀的長期改善效果不明顯［38］。

4.2 黏膜低度炎癥、免疫激活與腸道通透性改變 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，黏膜低度炎癥可作為IBS非嚴格意義上的一項診斷指標［39］。這一觀點在25年前就已提出，盡管大多數(shù)患者并不能找到確切誘因，然而不被察覺的感染仍極有可能引起黏膜炎癥［40］；此外，經(jīng)HPA下調(diào)模式引起的免疫系統(tǒng)反饋性應(yīng)答亦可繼發(fā)低度炎癥。黏膜炎癥的組織學(xué)證據(jù)在于，IBS患者存在免疫系統(tǒng)激活，表現(xiàn)為結(jié)腸黏膜細胞因子濃度增高，以及從外周血中分離出的單核細胞中促炎性細胞因子釋放增多，尤其是IBS-D患者，其免疫激活具有胃腸道特異性［41］，通過微陣列分析鑒定IBS-D患者空腸黏膜體液活動性增強，這與B淋巴細胞的增殖與激活以及免疫球蛋白的產(chǎn)生相關(guān)。作為神經(jīng)免疫軸的固有成分，MC在IBS患者體內(nèi)異常增多［42］，其受到內(nèi)、外源性應(yīng)激刺激時會產(chǎn)生脫顆粒作用而引起神經(jīng)肽SP、CGRP、5-HT等釋放，并通過HANS上調(diào)模式參與疼痛感知、認知、情緒等病理生理過程［43］；其分泌的IL-6、IL-1β等細胞因子具有神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，可刺激黏膜下促分泌神經(jīng)元興奮，或?qū)е履c道收縮、吸收和/或分泌功能改變，IL-6還可減弱去甲腎上腺素釋放的突觸前抑制，從而釋放交感神經(jīng)制動器，觸發(fā)促分泌環(huán)節(jié)。另一方面，IBS患者結(jié)直腸活檢中抗炎因子數(shù)目減少，如IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）。趨化因子的表達在黏膜防御中發(fā)揮重要作用，但在IBS腸黏膜活檢中IL-8、CXCL-9和單核細胞趨化蛋白-1等趨化因子有所減少［44］。引起免疫功能改變的原因尚不明確，但胃腸道黏膜上皮屏障完整性損傷是一個潛在因素。通過10年以上的對照試驗研究發(fā)現(xiàn)［45］，胃腸道感染后IBS患者腸道通透性增加，這部分患者中排除感染因素的個體亦表現(xiàn)出腸道通透性異常［46］，在此基礎(chǔ)上深入研究還發(fā)現(xiàn)，通透性增加與焦慮和抑郁情緒顯著相關(guān)。通過共聚焦激光顯微內(nèi)鏡觀測IBS患者回腸末端發(fā)現(xiàn)上皮組織間隙增大［47］。存在的異常改變包括緊密連結(jié)蛋白，如閉鎖連結(jié)蛋白、緊密連結(jié)蛋白-1和起連結(jié)作用的黏附分子；以及MC脫顆粒作用，通過類胰蛋白酶的釋放可引起上述蛋白在上、下消化道中的表達減少［48］。

上述提示，以寄宿于小腸的T淋巴細胞增多為主要特征的免疫激活常與腹痛（類似感染后癥狀）程度關(guān)聯(lián)緊密；而黏膜MC數(shù)目增多則與疲乏、抑郁等癥狀相關(guān)，后者可被視為在腦-腸-免疫軸中對IBS個體心理產(chǎn)生影響的一個潛在因素。

5 小結(jié)

從基于腦-腸軸的NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)控異常的角度認識IBS發(fā)病機制，為人們對本病的認識提供了新的視野：（1）整體性理解IBS的發(fā)生：從病因的復(fù)雜性（遺傳、飲食、社會生活經(jīng)歷、外界有害誘因等），到癥狀的異質(zhì)性（胃腸道癥狀及胃腸外表現(xiàn)），到發(fā)病機制的多樣性（腦-腸互動異常、應(yīng)激、感染、微生物群異常、細胞因子譜改變和腸道通透性增加等）；（2）指導(dǎo)IBS個體化的整體性治療：IBS傳統(tǒng)一線治療主要針對患者主訴，包括非處方藥（如纖維素類、輕瀉劑、止瀉劑、益生菌和薄荷油）及處方藥（如抗抑郁藥、解痙藥、促分泌藥、抗生素類和5-HT3受體拮抗劑），前者療效并不顯著，后者存在不同不良反應(yīng)［49］。NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對腦-腸、腸-腦功能的雙向、多維調(diào)控或能為多系統(tǒng)、多靶點的新藥開發(fā)或老藥新用予以一定啟示。同時這也提示，無論是已證實的臨床特征——IBS患者較正常人及其他胃腸道器質(zhì)性疾病患者存在更多的焦慮、抑郁、軀體化障礙，還是腦-腸互動功能異常所表現(xiàn)出的精神、神經(jīng)因素與IBS發(fā)病之間存在的關(guān)聯(lián)性，均說明兼顧改善腸道癥狀與情志異常是治療本病或長期緩解的重點及難點。基于腦-腸軸、腦-腸互動的NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對本病的調(diào)控作用仍有空白之處，如分子、蛋白質(zhì)、基因等更微觀層面的機制如何在其中起關(guān)鍵性調(diào)控作用，以及是否存在能夠糾正這些異常的物質(zhì)或方法。

本文文獻檢索策略：

以“腸易激綜合征” “腦-腸互動” “神經(jīng)-內(nèi)分 泌 -免疫 ”“Irritable bowel syndrome”“Brain-gut interaction”“Neuro-endocrine-immune”為關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索時間：1973年1月—2018年1月。文獻納入標準：腸易激綜合征的發(fā)病機制；排除標準：非腸易激綜合征的其他功能性胃腸病。

作者貢獻：徐心田進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的可行性分析，數(shù)據(jù)/資料收集、整理，撰寫論文；徐心田、徐丹華進行論文的修訂；陸為民負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審核，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。