貝赫切特病

畢瑩

(中國醫科大學附屬第四醫院，沈陽 110032)

貝赫切特病(BD)，也稱白塞病，是一種以口腔和外陰潰瘍、眼炎及皮膚損害為臨床特征，并累及多個系統的慢性疾病。病程反復，交替發作和緩解，除少數患者因內臟受損死亡外，大部分患者預后良好。貝赫切特病見于世界各地，有較強的地域性分布，多見于地中海沿岸國家、中國、朝鮮、日本，以土耳其和日本發病率最高，然后是中東和地中海(即絲綢之路)。本病男性發病略高于女性，我國則以女性略占多數，但男性葡萄膜炎和內臟受累較女性高3～4倍，北歐和美國女性也較男性發病略多。

1 發病機制

發病原因不明，目前認為可能與環境、遺傳、感染、炎癥介質、免疫因素有關。

1.1 環境因素 一些研究提示各種感染因素在發病中起到一定作用。單純皰疹病毒、丙型肝炎病毒、鏈球菌、結核桿菌均被疑為可能的病因，但無確切證據。貝赫切特病患者的血清中可分離出鏈球菌抗體，口腔菌群中可發現高濃度的血鏈球菌，后者在口腔潰瘍的發病中可能起到一定作用。患者外周血淋巴細胞核中可分離出單純皰疹病毒DNA，生殖器和腸道潰瘍活檢標本中也可檢測到單純皰疹病毒。病原微生物在熱度、與自由基接觸、缺氧、主要營養成分缺失的刺激下產生熱休克蛋白，刺激患者T淋巴細胞。本病有較強的地區性分布，提示可能存在一個未知的與地理環境有關的因素在發病中起一定作用。

1.2 遺傳因素 貝赫切特病有一定家族聚集性，家族性發病更多見于朝鮮、以色列、土耳其和阿拉伯國家。有家族史者在日本為2%～3%，在土耳其及其他中東國家為8%～34%，大部分為一級親屬，土耳其的同胞患病的危險因子達11.4～52.5。各國均報道過貝赫切特病的發病與HLA-B5(B51)有關。HLA-B51陽性者罹患貝赫切特病的相對危險性在不同地區也有所不同。在我國，患者中HLA-B的頻率為37.5%，HLA-B*5010具有貝赫切特病基因的決定簇，可能起到自身抗原作用，還可能與疾病的嚴重性相關。貝赫切特病可能的致病基因被定位于第6 號染色體上，包括M H C I 鏈相關基因A(MICA)、PERB基因、NOB基因和轉肽蛋白基因。

1.3 免疫因素 免疫機制在貝赫切特病的發病中起到主要作用。CD4+、CD8

+和γδT細胞在患者的局部組織和周圍血中均有增多。患者T細胞受體TCRVβ呈多態性，提示T細胞升高是由多種不同抗原促發的。熱休克蛋白在應激反應中被釋放，通過與Toll樣受體相互作用參與刺激TH-1免疫反應，而貝赫切特病屬于Th1占優勢的細胞免疫反應。參與這一反應的T細胞大部分為γδ型T細胞，血液中的IL-1β、TNF-α和IL-8也是增高的，其水平與疾病活動度相關。貝赫切特病患者的中性粒細胞能夠產生大量的過氧化物和溶酶體酶以及加強趨化作用的能力，本病中出現的非細菌性化膿性毛囊炎、針刺反應、前房積膿均顯示有大量中性粒細胞的浸潤、活化和功能亢進，其過度活化導致組織損傷。患者血清中前列環素的水平下降提示內皮細胞功能紊亂在該病的發病中也起到一定作用。抗內皮細胞抗體(AECA)與血管炎有一定相關性，它可以出現在多種血管炎病變中，貝赫切特病中其陽性率為28%，它可以活化內皮細胞，促進補體依賴和(或)抗體介導的細胞毒反應。血管內皮細胞可以釋放血管舒張因子、收縮因子、抗凝血和促凝血因子等活性物質，促進和抑制血管壁細胞生長因子，防止血細胞黏附血管壁等。當受到刺激后，內皮細胞表達的黏附因子增多，有利于血小板和白細胞黏附于血管壁，形成血栓，其受損后有抗原遞呈、促進炎癥反應的作用。此外，細菌的HSP65和人類的HSP60有＞50%的氨基酸序列類似，視網膜受損后產生的自身抗原中氨基酸序列與HLA-B51及HLA-B27的抗原序列有部分相同，通過交叉細胞免疫反應，可導致口腔潰瘍、皮損及葡萄膜炎。

2 病理學

該病的病理改變為血管炎，受累部位的血管壁有炎癥細胞浸潤，血管壁增厚，嚴重者管壁壞死、動脈瘤形成，可見到繼發性血栓形成。血管周圍有炎癥細胞浸潤，大、中、小、微血管(動、靜脈)均可受累。嚴重者管壁彈力破壞，纖維素樣壞死和免疫復合物在管壁沉積。在不同類型和大小的血管炎基礎上由血小板、白細胞黏附于管壁內皮細胞的血栓，使血管狹窄、組織缺血。

3 臨床表現

3.1 基本癥狀

3.1.1 口腔潰瘍 約98%的患者出現口腔潰瘍，常為本病的首發癥狀，反復發作，每年至少3次，發作多在頰黏膜、舌緣、唇、軟腭等處。剛出現時表現為一個或數個紅色丘疹，繼而形成潰瘍，直徑一般為2～3 mm，常成批出現，疼痛較為明顯。有的以皰疹起病，約10 d后自行消退，不遺留瘢痕，少數持續數周不愈合，最后遺留瘢痕。復發性口腔潰瘍是診斷貝赫切特病的重要依據。

3.1.2 外陰潰瘍 見于約80%的患者。外陰潰瘍與口腔潰瘍基本相似，出現的次數及數目較少。潰瘍較深，劇烈疼痛，愈合慢，可能留下瘢痕。典型的生殖器潰瘍好發于男性陰囊、陰莖和女性的陰唇、陰道黏膜處。潰瘍也可能出現在肛門周圍。

3.1.3 皮膚病變 有結節紅斑、假性毛囊炎、痤瘡樣毛囊炎、淺表栓塞性靜脈炎等不同的表現。70%的患者出現結節紅斑，多見于小腿以下，對稱性分布，表面呈紅色浸潤性皮膚結節，硬幣大小或更大，有壓痛，分批出現，1～2周后轉為暗紅，逐漸擴大后消退，很少破潰，部分留有色素沉著。帶或不帶膿頭的毛囊炎見于30%的患者，多出現于面部、頸部，部分出現在四肢、軀干，與青春期和應用激素后的痤瘡很難鑒別。血栓性淺靜脈炎都出現在下肢，有疼痛和壓痛，局部可捫及索條狀物，栓子脫落可能引起肺栓塞。針刺后或小的皮膚損傷后出現局部紅腫或化膿性反應，也是一種本病特異性的皮膚反應。所有這些病變處的標本組織病理學分析均顯示為中性粒細胞性血管炎反應。

3.1.4 眼部癥狀 貝赫切特病可出現各種各樣的眼部表現，包括前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、視網膜血管炎、前房積膿、伴繼發性青光眼、白內障、視力減退和粘連形成。男性合并眼炎多于女性，雖然眼部受累不是常見癥狀，卻是致殘的主要原因。眼炎可先后累及雙側，出現眼炎4年后＞50%的患者出現較嚴重的視力障礙。仔細的眼部評價和密切隨訪至關重要。

3.2 系統癥狀 除上述基本癥狀外，部分患者出現因血管炎導致的內臟受累，系統病變大多出現在基本癥狀以后，部分患者于活動期出現發熱、乏力、體重下降。

3.2.1 消化道癥狀 又稱為腸白塞，與口腔和生殖器潰瘍類似，出現在回盲部、升結腸、橫結腸或食道。發作期患者最多出現的是腹痛，以右下腹痛最為多見，伴有局部壓痛和反跳痛。其次有腹脹、惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、吞咽困難等。胃腸X線檢查、內鏡檢查及手術探查可以確定潰瘍的部位，多于食道下段開始，嚴重的潰瘍可以并發消化道出血、穿孔、瘺管形成等。

3.2.2 神經系統癥狀 又稱為神經白塞。見于20%的患者，男性多于女性，除個別患者外多在基本癥狀發現后數月到數年內出現。臨床癥狀隨其受累部位不同而不同。受累最常表現為腦干或皮質脊髓束綜合征、靜脈竇血栓形成、繼發于靜脈竇血栓形成或無菌性腦膜炎的顱內高壓或孤立性行為綜合征和單純性頭痛，動脈瘤破裂、周圍神經病變、視神經炎和前庭受累也偶有發生。腦脊液異常為顱內壓增高，約80%的患者白細胞增高，單核細胞或多核細胞各占一半，33%～65%有蛋白升高，腦脊液異常者預后不良。腦CT對診斷有一定幫助，腦磁共振(MRI)檢查對小病灶更為敏感。神經病變的死亡率和復發率都很高，約77%的患者經治療后緩解但遺留后遺癥，死亡多出現在神經系統發病后1～2年內。

3.2.3 心血管癥狀 基本病變為血管炎，主要累及大、中血管，見于10%的患者，動靜脈均可受累，男性多于女性。當主動脈及其分支受累時，出現管壁增厚、血栓形成，此后管腔狹窄，血管管壁彈力纖維破壞，形成動脈瘤，臨床出現患側無脈、脈搏減弱的體征，局部聞及血管雜音，冠脈受累出現心肌缺血、心肌梗死，腎動脈受累出現腎性高血壓，腦動脈受累出現頭暈、頭痛甚至暈厥，出現動脈瘤時形成搏動性腫塊。大、中靜脈受累出現管壁炎癥和血栓形成，可出現上、下腔靜脈狹窄、阻塞，患側遠端出現組織水腫，中等靜脈受累出現血栓性靜脈炎，多見于四肢，腦靜脈亦可受累。心臟受累除心肌梗死外還可出現心包炎、瓣膜病變、房室傳導阻滯等。

3.2.4 關節炎 典型的關節表現為對稱性或非對稱性的非侵襲性關節炎，膝關節、踝關節、腕關節及肘關節較易受累，約出現在40%～60%的患者中。多為一過性的關節痛，反復發作，有自限性，偶可出現X線顯示的骨面鑿樣破壞，少有關節畸形。

3.2.5 肺部表現 不常出現肺部受累，以肺小動脈瘤和局部血管栓塞為主要表現，出現胸痛、咯血、氣短等癥狀，嚴重時可導致死亡。肺栓塞患者預后不良。

3.2.6 泌尿系癥狀 腎臟受累罕見，主要表現為血尿、蛋白尿，多為一過性，很少出現腎功能異常。膀胱鏡檢查可見膀胱黏膜多發性潰瘍。

3.2.7 附睪炎 約4.5%的患者出現附睪炎，單側或雙側均可受累，表現為附睪腫大、疼痛，伴有壓痛，經治療后癥狀可完全消失。

4 輔助檢查

本病無特異性實驗室檢查，活動期可出現貧血、白細胞、血小板升高，血沉和C反應蛋白升高，抗核抗體譜、抗心磷脂抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、補體及循環免疫復合物均無異常，可伴有輕度球蛋白升高，部分患者PPD強陽性。部分患者抗內皮細胞抗體(AECA)陽性。

針刺反應：以20號注射器于前臂屈面中部斜行刺入約0.5 cm沿縱向稍作捻轉后退出，24～48 h后局部出現直徑＞2 mm的毛囊炎樣小紅點會膿皰樣改變為陽性，與病情活動度相關。靜脈穿刺陽性率高于皮內穿刺。

5 診斷

2014年歐洲皮膚病與性病學會雜志發布新的國際標準，即貝赫切特病評分系統。根據貝赫切特病的癥狀和體征評分，以下得分總和到4分即可診斷：①眼部病變2分；②生殖器潰瘍2分；③口腔潰瘍2分；④皮膚損害1分；⑤神經系統損害1分；⑥血管表現1分；⑦針刺反應陽性1分。針刺反應測試是可選的，原評分系統不包括針刺反應，然而，如果針刺反應陽性，評分可以增加1分。

6 治療

目前尚無有效根治的方法，多種藥物可能有效，但停藥后易復發。主要分為對癥治療和全身治療。急性期應避免勞累，間歇期注意口腔衛生，避免感染及刺激性食物。

6.1 對癥治療 口腔潰瘍可以考慮局部應用糖皮質激素類軟膏、錫類散、冰硼散等。生殖器潰瘍可用1∶5 000高錳酸鉀清洗后應用抗生素軟膏。眼結膜炎、角膜炎可應用糖皮質激素眼膏或滴眼液，色素膜炎為防止粘連需給予散瞳治療，重癥眼炎患者需球結膜下注射糖皮質激素。

6.2 全身治療 對于有結節紅斑、關節炎、疼痛性口腔及生殖器潰瘍的患者，可給予非甾體類抗炎藥緩解癥狀，抑制炎癥反應，緩解疼痛癥狀。秋水仙堿抑制中性粒細胞趨化，對關節病變、結節紅斑和口腔潰瘍也可能有效。沙利度胺對黏膜潰瘍，特別是口腔潰瘍有較好療效。

對于嚴重臟器受累的患者，需給予靜脈或口服糖皮質激素，此時建議與免疫抑制劑聯用，免疫抑制劑及包括硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢素、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酸酯等。用藥期間需不斷調整藥物的劑量和種類，并密切監測血常規、肝腎功、血糖、肝腎功等，注意監測藥物不良反應。

近年來，生物制劑在風濕性疾病中取得了確切的療效。越來越多的研究表明，英利西單抗、阿達木單抗、依那西普等腫瘤壞死因子結抗劑及干擾素對于關節損傷、皮膚黏膜潰瘍及眼炎等有較好的療效。停藥容易復發，且用藥期間需注意預防感染，特別是結核感染。

7 預后

大部分患者預后良好，眼部受累患者部分出現視力下降甚至失明。神經系統受累患者往往有嚴重后遺癥。出現潰瘍出血、穿孔、嚴重感染等并發癥為死亡的主要原因。