巨細胞動脈炎和風濕性多肌痛

奚小淇

(中國醫科大學附屬第四醫院，沈陽 110032)

巨細胞動脈炎(GCA)又稱顳動脈炎，是一種病因未明的累及中動脈和大動脈的系統性壞死性血管炎。常見于＞50歲老年人，患病率地區差異較大。女性高于男性，主要累及一個或多個頸動脈分支，尤其是顳動脈，典型表現為顳部疼痛、間歇性下頜運動障礙及視覺障礙，常節段性或廣泛性累及肌性動脈。GCA多合并風濕性多肌痛(PMR)，PMR是一種多發于老年人的炎性疾病，可單發或伴發于巨細胞動脈炎，女性多于男性，＞50歲多見，主要為近端肌群及頸部疼痛和僵硬感，伴有全身癥狀。

1 病因和發病機制

目前病因不明。GCA最大的危險因素是年齡，50歲以前很少發病。民族、種族及地域性也是影響發病的重要因素。部分研究報告提示，GCA的發生具有遺傳易感性，與HLA Ⅱ類區域的基因相關，60%的患者攜帶HLA-DBR1*04單倍體中B1分子相同的突變序列。GCA的環境危險因素表現在地理聚集性。吸煙可以增加GCA的發病風險，部分患者發病還與細小病毒、肺炎支原體、Ⅰ型副流感病毒及水痘-帶狀皰疹病毒等感染因素相關。對于GCA動物模型的研究中，去除樹突細胞可以顯著減少血管炎癥，使樹突細胞在活化T細胞和維持血管炎中的關鍵作用被得到證實。活化的樹突細胞釋放IL-6、IL-18等細胞因子，募集、活化T細胞，這些活化的CD4+T細胞增殖后分泌IFN-γ，誘導巨噬細胞移行、分化，形成肉芽腫。對巨細胞動脈炎病變中浸潤組織的T細胞進行T細胞受體的序列分析發現，巨細胞動脈炎由外膜開始發病。血管彈力層受到巨噬細胞產生的基質金屬蛋白酶和脂質過氧化物酶影響而破壞，血管受損后，釋放血管內皮生長因子(VEGF)、PDGF、TGF-β等生長因子拮抗組織破壞，使平滑肌細胞轉換表性，并從血管中層移行到內膜后增殖，造成血管阻塞。PMR和GCA的發病都由血管外膜和中膜交界處的樹突細胞活化作為起始，但PMR無產生IFN-γ的T細胞參與，使其動脈炎癥維持于亞臨床狀態。

2 病理

GCA主要以主動脈弓的分支動脈為起源，最常累及顳淺動脈，然后是椎動脈、眼動脈及后睫狀動脈，主動脈近端和遠端、頸內和頸外動脈、鎖骨下動脈、肱動脈及腹主動脈也可以受累。病理改變主要為肉芽腫性動脈炎，白細胞節段性或斑片狀浸潤血管壁全層，常伴有內膜增生和彈力層斷裂。巨細胞見于中層和內膜交界處，可見血栓形成，導致血管狹窄閉塞。在病變早期，淋巴細胞聚集于內外彈力層或外膜，隨病程進展，出現血管內膜增厚及顯著的細胞浸潤。病變嚴重處，全層血管均有受累。受累器官的病理生理改變是由于受累血管相關缺血所致。

3 臨床表現

巨細胞動脈炎是一種大動脈炎，炎癥主要累及主動脈發出的腦動脈分支。發病年齡＞50歲，起病多緩慢，部分患者突然發病，歷時數周或數月。最常見的臨床特征為發熱、貧血、血沉升高和頭痛的綜合表現。

全身癥狀可表現為類似“流感”的癥狀，表現為疲勞、全身酸痛、周身不適，還可以出現體重減輕、失眠、出汗、厭食等癥狀。患者可以有發熱，多數為低熱，少數為高熱。

特異性頭痛可出現在70%的患者中，是全身癥狀以外最常見的癥狀，可以出現在頭部任何部位，多位于一側或雙側顳部，動脈可出現增厚或結節樣改變，可有觸痛，枕后動脈及耳后動脈也偶可受累。視力受損也可以作為首發癥狀出現，可由頭頸動脈缺血引起，表現為視力障礙、復視、眼肌麻痹，甚至失明等。缺血性視神經病是最可怕的并發癥，可能導致嚴重的視力下降或突發性失明。大部分患者在視力喪失前都有與頭部或眼部相關的臨床癥狀，如給予重視并及時治療常可避免并發癥的發生。眼底檢查早期常為缺血性視神經炎、視乳頭蒼白、水腫；視網膜水腫，靜脈曲張，可見棉絮樣斑及小出血點；后期可見視神經萎縮。頭頸動脈缺血還可以引起聽力減退、眩暈、咀嚼肌跛行、腦卒中、舌及頭皮梗死。主動弓及分支受累的患者，可出現上肢麻木、無力、脈搏減弱、無脈、血壓測不出等上肢缺血的表現。冠狀動脈病變可導致心肌梗死、心力衰竭、心包炎和心肌炎等。胸主動脈瘤在GCA中顯著增加，雖然在疾病早期就可能存在，常常晚期才被注意到，平均時間為發病后7年。頸部肌肉、肩部肌肉及髖部肌肉僵硬，四肢抬舉受限，嚴重者不能起床，下蹲費力，部分患者因疼痛無法翻身及深呼吸。肌肉疼痛可對稱出現，也可單側或局限于某一肌群。關節受累時出現運動障礙，關節腫痛，一過性滑膜炎，附著點處亦可受累。如不給予相應治療，關節肌肉活動障礙，隨病情進展肌肉逐漸萎縮。

GCA屬系統性疾患，各系統均可受累，其他不典型癥狀還包括咽喉疼痛、壓痛、舌痛、周圍單發或多發神經病等。

4 實驗室檢查

患者血沉明顯增快，可有輕度至重度貧血，多為正細胞正色素性貧血，C反應蛋白升高，堿性磷酸酶升高較為常見，補體及血清IgG也可升高。血清白介素6水平升高，與病情活動相關。肌活檢和肌電圖、肌酶譜均正常。磁共振成像和超聲檢查提示相關病變部位滑膜炎。約1/3的巨細胞動脈炎患者出現肝功輕度異常，風濕性多肌痛患者少見。部分病例可見尿液中紅細胞管型。關節滑液白細胞計數升高，在300～20 000個/mm3，其中40%～50%為多形核白細胞，滑膜活檢提示淋巴細胞性滑膜炎。

顳動脈活檢是診斷GCA的金標準，陽性率40%～80%，敏感性為90%～95%。取長度1.5～3 cm的顳動脈，做連續病理切片，提示單核細胞為主的浸潤或肉芽腫性炎癥為特征的血管炎，常伴有多核巨細胞。活檢陰性不能除外診斷。

GCA患者行MRI檢查可現實顳動脈血管壁水腫、阻塞等的炎癥變化。血管造影、CT動脈血管成像、PET/CT等具有一定診斷價值。

5 診斷

5.1 巨細胞動脈炎診斷標準 美國風濕病學會巨細胞動脈炎分類標準：①發病年齡≥50歲；②新發生的頭痛，新發生的或不同性質的局限性頭痛；③顳動脈異常，顳動脈觸診壓痛或脈搏減弱，與頸動脈硬化無關；④血沉升高，ESR≥50 m/h；⑤動脈活檢異常，動脈活檢顯示以單核細胞為主的浸潤或肉芽腫性炎癥為特征的血管炎，常伴有多核巨細胞。診斷巨細胞動脈炎需上述5項標準至少3條。患者頭痛的性質和“新發生的頭痛”在診斷GCA中具有重要提示意義。

5.2 風濕性多肌痛的診斷標準 PMR重要依據臨床經驗排除性診斷，老年不明原因發熱，ESR和(或)CRP、血清IL-6升高和不明原因的中度貧血，伴有肩背四肢疼痛，活動障礙，排除類風濕關節炎、肌炎、腫瘤、感染等其他疾病后要考慮PMR診斷。B超和MRI有助于其診斷。滿足以下3條標準可以作出診斷：①發病年齡≥50歲；②兩側頸部、肩胛部或及骨盆部肌痛晨僵；③ESR≥40 m/h或小劑量糖皮質激素有效。滿足①和②，如ESR正常，但對小劑量糖皮質激素(潑尼松10～15 mg/d)治療迅速反應可替代標準③。

6 治療

對于所有的患者，糖皮質激素都是治療GCA的首選治療藥物，通常聯合免疫抑制劑治療以控制血管炎癥，減少并發癥。

6.1 巨細胞動脈炎的治療

6.1.1 誘導治療 激素治療的初始劑量為潑尼松40～60 mg/d，開始1～2周內分次使用可加速改善病情，2～4周內頭痛癥狀明顯減輕。眼部病變反應較慢，可同時給予局部治療。連續3 d的大劑量甲強龍(1 000 mg/d)沖擊療法用于治療近期失明的患者，但絕大多數的視覺喪失為永久性。由于血管炎血管閉塞，急性溶栓治療無任何作用。應用激素期間因注意預防糖皮質激素相關性骨質疏松，其措施包括：戒煙，減少飲酒，功能鍛煉，補充鈣劑和維生素D，監測礦物質密度，必要時給予二磷酸鹽制劑。聯合免疫抑制劑治療首選環磷酰胺，依據病情及對藥物的反應制定療程和劑量。也可選用甲氨蝶呤，7.5～25 mg/周。上述治療無效者，英夫利昔單抗可能有效，但需進一步研究證實。用藥期間需監測血尿常規、肝腎功等檢查，以及時發現藥物不良反應。應用生物制劑的患者注意篩查結核病。

6.1.2 維持治療 糖皮質激素誘導治療應持續到可逆的癥狀、體征及實驗室檢查恢復正常，約需2～4周。此后激素逐漸減量，每1～2周減5～10 mg，每次減量的最大幅度為總劑量的10%，應根據患者的癥狀、體征及實驗室檢查決定是否減量。血沉和CRP是最方便有效的炎癥指標，血清IL-6可能是GCA最敏感的指標。如減藥過程中ESR或CRP再次升高，則暫停減量，觀察一周，如患者無活動性GCA的癥狀和體征，則繼續減量，減藥劑量更小，間隔時間更長。減至5～10 mg/d時需維持口服數月。GCA有自限性傾向，病程數月或數年，通常為1～2年，大部分患者可在1～2年內停止應用激素。鎖骨下動脈和腋動脈受累造成的肩跛行可在應用糖皮質激素后緩解或消失，激素治療無效者可行球囊血管成形術治療。維持治療期間可聯合應用環磷酰胺或甲氨蝶呤。

6.2 風濕性多肌痛 一般治療包括讓患者保持心情舒暢，解除顧慮，適當進行功能鍛煉，避免肌肉萎縮。

糖皮質激素為首選用藥，潑尼松初始計量為10～15 mg/d，口服即可在1周內使患者骨骼肌肉系統疼痛和將因癥狀得到改善，實驗室檢查可見血沉下降，CRP恢復正常。少部分用藥一周后仍對治療無反應的患者，可能需潑尼松30 mg/d作為初始劑量，必要時需查找其他病因。用藥2～4周后激素緩慢減量，每2～3周減2.5 g，減至5～10 mg/d時需維持口服，以保持病情穩定，隨著病情穩定時間的延長，部分患者可降至3～5 mg/d維持，多數患者2年內停用糖皮質激素，少數患者1年內完全停藥，但過早、過快減量或停藥，是導致復發的主要原因。對于有激素禁忌癥或激素治療效果不佳的患者，建議聯合免疫制劑，首選甲氨蝶呤7.5～15 mg/周，能減少糖皮質激素的劑量，以減少激素用藥的相關副反應的發生。生物制劑是否有效目前還需進一步研究。

7 預后

經過合理治療，病情多可迅速緩解或痊愈，部分患者反復發作。疾病后期可出現肌萎縮等情況。大多預后良好。