肉芽腫性多血管炎

段瓊玉

(中國醫科大學附屬第四醫院，沈陽 110032)

肉芽腫性多血管炎(GPA)過去稱為韋格納肉芽腫(WG)，是一種壞死性肉芽腫性血管炎，病變累及全身小動脈、靜脈及毛細血管，上、下呼吸道及腎臟最常受累。本病發病率為每年0.4/10萬人，從兒童到老年人的任何年齡段均可發病，30～50歲多見，平均年齡為41歲，男女比為1.6∶1，無明顯種族差異，早期病變有時只局限于上呼吸道的某一部分，常易誤診。

1 發病機制

目前，肉芽腫性多學血管炎的病因尚不明確，遺傳因素、免疫因素、感染、化學物質等均參與疾病的發生和發展。該病涉及多種免疫異常，如抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、T細胞、內皮細胞、抗內皮細胞抗體等均免疫異常參與。目前認為c-ANCA對本病有較高特異性，激活中性粒細胞并進一步造成血管內皮損傷。

1.1 遺傳因素 GPA的發病具有一定家族聚集性，但對家族聚集個體的HLA分析，無比較統一的發現。有研究發現，GPA的發病與某些NHC基因表達有關。其中HLA-B50和B55、DR1、DR2、DR4、DR8、DR9和DQw7在GPA發病中表達增加，而HLA-DR3、DR6、DR13及DRB1*13等表達減少。另外，抗胰蛋白酶基因表達缺失、FcγR基因表達的多型性、TAP基因表達異常也與GPA發病有關。

1.2 環境因素 感染可能引起GPA的發病。針對B19的IgG和IgM型抗體可于血管炎患者血清中檢測到，部分患者血管內皮細胞中能夠檢測中B19的RNA。感染B19的內皮細胞能夠檢測到腫瘤壞死因子(TNF-α)的mRNA，這些均提示GPA發病可能與慢性EBV細小病毒B19、皰疹病毒、CMV等感染有關。細菌感染可以誘發GPA，其中金黃色葡萄球菌最多見。60%的GPA患者鼻腔中攜帶金黃色葡萄球菌，金黃色葡萄球菌可能以分子模擬、參與免疫復合物形成及免疫復合物介導的機制發病，引起血管損傷。

有報道發現，ANCA相關性血管炎患者接觸含硅物質的比例明顯高于正常對照人群，此類患者在發病前有硅接觸史，包括硅采礦和采石工作、建筑業、研磨劑、黏合劑、混泥土、制陶業、化妝品、肥皂、洗滌劑、電子電器等制造業的人群。其可能機制為硅顆粒是T、B淋巴細胞的激活劑，可導致自身免疫反應及ANA、ANCA等自身抗體的產生，還能激活單核細胞及巨噬細胞使其釋放白細胞介素、TNF-α、MPO、PR3等，參與發病。

1.3 免疫因素 抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)尤其是抗蛋白酶3(PR3)抗體可能參與GPA發生，提示GPA的發病與體液免疫有關。C-ANCA(PR3-ANCA)對GPA具有較高特異性。TNF-α、IL-8和IL-1可以使血管內皮細胞表達大量黏附分子，多形核白細胞表達相應配體，使多形核白細胞能夠黏附于血管內皮，其中的PR3從胞質內轉移到細胞表面與ANCA結合，通過受體介導的信號轉導系統進一步激活多形核白細胞，引起血管內皮損傷。抗內皮細胞抗體(AECA)在GPA的發病機制中也起到一定作用。

分析發現GPA患者的T細胞處于活化狀態，呈多克隆特性，其中表達CD28的T細胞數量增加，外周中帶有獨特TCR Vα和β基因的T細胞增生明顯，均提示T細胞也參與了GPA的發病。有研究表明，除Th1和Th3外，Th3和Tr1細胞在免疫調節及自身免疫病理過程中也起到十分重要的作用。Tr1細胞能分泌高濃度的IL-10、TGF-β、IFN-γ，其中IL-10能夠抑制T細胞增殖，從而發揮很強的免疫抑制和抗炎作用。因此Tr1細胞的減少可能是GPA發病的重要因素。

2 病理

鼻竇及鼻病變組織活檢顯示壞死性肉芽腫和(或)血管炎。血管炎類型可多種多樣，呈節段性壞死性血管炎，病變累及小動脈、細動脈、小靜脈、毛細血管及其周圍組織。腎活檢提示局灶性節段壞死性腎小球腎炎，可能快速進展至新月體型腎小球腎炎，很少有肉芽腫形成，亦缺少免疫復合物沉積的證據。肺部典型表現為多發的雙側、結節樣空洞浸潤，活檢結果表現為典型的壞死性肉芽腫性多血管炎，部分血管炎也表現為小動脈管壁中出現中性粒細胞和淋巴細胞浸潤。皮膚活檢提示白細胞破碎性血管炎。

3 臨床表現

上、下呼吸道和腎是GPA最常累及的部位，可緩慢進展，也可病程中急劇加重。輕型的GPA可能在數月或數年內不被發現，也導致延誤診治。不明原因的全身不適常常是首發癥狀之一，約1/4的患者有發熱，病程中一半患者出現發熱。

3.1 上呼吸道表現 是GPA最常見的癥狀，＞70%的患者為首發癥狀。耳部病變為首發癥狀的患者占25%，最常見的是漿液性中耳炎，部分患者伴有化膿性感染，還有患者有明顯的傳導性聽力喪失，偶可見眩暈。高達64%～80%的患者有鼻部表現，包括黏膜腫脹、鼻部潰瘍、鼻中隔穿孔、鼻腔阻塞、鼻衄以及鞍鼻。50%～67%的患者以鼻竇炎為首發癥狀，鼻竇CT可以判斷破壞性和侵蝕性骨改變。絕大部分鼻炎和鼻竇炎患者繼發感染，以金黃色葡萄球菌患者最為常見。出現喉氣管病變時患者可無癥狀，最典型表現為聲門下狹窄，臨床表現可從輕微的聲嘶到危及生命的上呼吸道梗阻。喉鏡檢查可見新鮮紅斑、易碎的黏膜或較軟的瘢痕。

3.2 肺部表現 肺部受累是GPA的主要特征之一，病程中有87%的患者出現肺部受累。咳嗽、咯血、胸膜炎是最常見的癥狀。最常見的X線表現是肺部浸潤影和結節影，浸潤影可為一過性，甚至可自行消退。結節影多為雙側且多發，常伴有空洞形成。CT能更好地顯示肺部浸潤和結節病灶。彌漫性肺泡出血并不常見，一旦出現致死率極高。約55%的患者由于支氣管內病變和瘢痕導致通氣障礙，部分患者肺活量和CO彌散功能減低。

3.3 腎臟表現 約70%～80%的患者在病程中出現不同程度的腎小球腎炎，表現為血尿、蛋白尿、細胞管型尿，重者可因進行性腎臟病變出現腎衰竭。常出現在腎外表現之后。不予治療的腎功能異常患者平均生存期僅為5個月，即使給予合適的治療，也有42%的患者需要血液透析和腎移植。患者在腎臟受累早期可無癥狀，隨病情進展出現水腫、惡心等腎臟病相關癥狀。尿液鏡檢在評估疑似或確診GPA患者中的作用尤為很重要，是評價是否存在活動性腎小球腎炎及鑒別紅細胞來源的有效工具。

3.4 眼部表現 大約有60%患者有眼部受累。前睫狀血管炎可出現角膜炎、鞏膜炎、結膜炎。鼻竇炎可以侵犯眼眶引起上眼瞼下垂、葡萄膜炎和視網膜血管炎。少數病例可以出現視網膜中央靜脈阻塞。周邊性角膜潰瘍較為常見，由于與周邊角膜與球結膜鄰近，球結膜有豐富的血管、淋巴管和免疫活性細胞。另外，角膜緣血管終止于周邊部角膜，血液中的循環免疫復合物可以停留在角膜緣血管末端，吸引炎性細胞和炎癥介質，引起蛋白酶和膠原酶的釋放，導致角膜基質溶解。眼科檢查可見雙結膜、鞏膜充血，角膜溶解變薄，中央角膜混濁、水腫，局部刮片為水腫細胞及炎癥滲出細胞，中性粒細胞為主。

3.5 皮膚表現 40%～50%的患者有皮膚表現，表現為結節、紅斑、潰瘍、瘀斑、紫癜、壞疽樣膿皮病等，以皮膚結節較為常見，多出現在四肢兩側，結節硬，有觸痛，表面鮮紅或帶紫色，中央可出現壞死性潰瘍。皮膚病變與病情活動度平行。

3.6 肌肉骨骼表現 關節肌肉疼痛在患者中較為常見，關節病變主要為單關節病變、游走性關節炎、大小關節對稱性或非對稱性多關節炎。部分患者類風濕因子陽性，但骨質破壞和關節畸形極少出現。

3.7 神經系統表現 約1/3的患者出現神經系統病變，但很少為首發癥狀。以外周神經病變最為常見，多發性單神經炎是主要的病變類型，表現為對稱性的末梢神經病變。肌電圖及神經傳導檢查有助于診斷。部分患者出現顱神經受累，其中第2、6、7對常見。極少數患者出現腦血管意外，包括大腦或腦干梗死、硬膜下血腫、蛛網膜下腔出血。

3.8 消化道表現 常見的臨床癥狀包括腹痛、腹瀉、消化道出血，多與腸道潰瘍有關。其他還包括膽囊炎、腹水、不愈合的肛周潰瘍、胰腺炎及胰腺包塊等。

3.9 其他 泌尿生殖系統受累不常出現，但其中任何部位均可受累，表現為出血性膀胱炎、壞死性前列腺炎、壞死性尿道炎、睪丸炎、陰莖壞死，尿液鏡檢和膀胱鏡檢查在診斷上尤為重要。6%～12%的患者出現心臟受累，最常見的表現為心包炎，患者可出現心包積液、胸痛，體檢可聞及心包摩擦音。

4 輔助檢查

活動期可有血沉加快、C反應蛋白升高、白細胞升高、輕度貧血、高免疫球蛋白血癥及RF低度陽性等非特異性改變。典型病例中約90%的患者c-ANCA陽性，無腎臟病變者陽性率約為70%，其滴度可隨病情緩解而下降或轉陰。

鼻部受累患者CT可見鼻竇黏膜增厚，鼻竇腔內不規則管組織密度影填充。肺部受累患者于X線和CT可見浸潤影及多發的大小不等結節影，部分伴有空洞形成。眼部超聲提示玻璃體混濁，眼球壁局部增厚，CT球后腫物、眼眶內軟組織影。

5 診斷

早期診斷尤為重要，對臨床表現有上、下呼吸道病變與腎小球腎炎三聯征者，實驗室檢查c-ANCA陽性且組織病理學支持的患者即可確診。但臨床表現不典型且不易獲得病理標本時，診斷有一定困難。

ACR1990年GPA分類標準為：①鼻或口腔炎癥：痛或無痛性口腔潰瘍、膿性或血性鼻分泌物；②胸部X線異常：提示結節、固定浸潤灶或空洞；③尿沉渣異常：鏡下血尿(＞5個紅細胞/HP)或紅細胞管型；④病理：動脈壁、動脈周圍或血管外部區域有肉芽腫炎癥。有2項陽性即可診斷GPA。

6 治療

GPA的治療原則為早期診斷、早期治療，臨床醫師應該認識其臨床多樣性和疾病嚴重性，密切監測病情活動，預測與疾病及治療相關并發癥。

6.1 糖皮質激素 輕型或局限性早期者可單用糖皮質激素。活動期用潑尼松1.0～1.5 mg/(kg·d)，嚴重病例如中樞神經受累、呼吸道病變伴肺泡出血、進行性腎功能不全的患者，采用沖擊治療，1.0 g/d連用3 d，第四天改為口服。通常4～6周開始逐漸減量，以小劑量維持。

6.2 免疫抑制劑

6.2.1 環磷酰胺 口服起始劑量為2 mg/(kg·d)，也可靜脈給予環磷酰胺200 mg，隔日一次。病情嚴重的患者給予環磷酰胺0.5～1.0 g/m2體表面積靜脈沖擊治療，每3～4周1次。激素聯合環磷酰胺是治療GPA的經典治療方法，環磷酰胺能夠改善患者生存期，應用1年或數年后停藥，患者仍能長期緩解。用藥期間注意監測血常規、肝腎功、繼發感染等藥物不良反應。

6.2.2 硫唑嘌呤 為硫鳥嘌呤衍生物，是嘌呤代謝的拮抗劑。一般用量為2～2.5 mg/(kg·d)，每天總量≤200 mg。如激素聯合環磷酰胺療效不佳，可聯合或更換使用硫唑嘌呤。

6.2.3 甲氨蝶呤 每周10～25 mg口服、肌內注射或靜脈給藥，毒副作用較輕微，用藥同時需補充葉酸或亞葉酸以拮抗藥物的副作用。常見不良反應為轉氨酶輕度升高。可與環磷酰胺合并使用。

6.2.4 環孢素 抑制IL-2的合成，抑制T細胞激活，常規劑量為3～5 mg/(kg·d)，無骨髓抑制作用，但用藥期間需注意高血壓、高血鉀、多毛、腎功能異常等不良反應。

6.2.5 霉酚酸酯 為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，能夠選擇性的阻斷T細胞和B細胞的增殖，初始計量為1.5 g/d，維持3個月后減至1.0 g/d維持，肝腎毒性的副作用小于其他免疫抑制劑，用藥期間應注意感染。

6.3 丙種球蛋白 靜脈應用丙種球蛋白通過Fc介導免疫調節作用，同時具有抗病毒、細菌、中和抗體的作用，通常與激素及免疫抑制劑聯用。一般300～400 mg/(kg·d)，聯用5～7 d。

6.4 生物制劑 利妥昔單抗及腫瘤壞死因子拮抗劑均有報道對于GPA治療有效，主要用于治療難治性和復發性GPA，部分患者取得較好療效，但目前缺乏更多的臨床資料。

6.5 血漿置換和血液透析 危重患者、透析患者及嚴重肺出血、有抗腎小球基底膜抗體的患者可行血漿治療，需與激素及免疫抑制劑聯合應用。腎功能嚴重異常或急劇進展的患者需行血液透析治療，部分患者經透析治療可獲得一定緩解，恢復腎臟功能。

7 預后

未經治療的GPA預后較差，平均生存期為5個月，單用糖皮質激素可延長至12個月，激素和免疫抑制劑聯用可以明顯改善患者預后，8年生存率可達到80%。嚴重肺泡出血、腎功能衰竭、感染是主要死亡原因。