顯微鏡下多血管炎

何雅賢

(中國醫科大學附屬第四醫院，沈陽 110032)

顯微鏡下多血管炎(MPA)是一種主要累及小血管的系統性血管炎，包括小動脈、微小動脈、毛細血管及微小靜脈，為壞死性血管炎，肺、腎臟經常受累，血管壁很少或沒有免疫復合物沉積。1948年Davoson將MPA考慮為結節性多動脈炎的一個亞型提出，認為MPA患者存在節段性壞死性腎小球腎炎。該病平均發病年齡在50歲左右,男女比例為1.8∶1。84.6%的患者ANCA陽性，大部分為P-ANCA及MPO-ANCA。

1 發病機制

65%～85%的患者MPO-ANCA陽性，偶有PR3-ANCA陽性。在中性粒細胞活化過程中，MPO和PR3從原始顆粒轉運至細胞膜，參與腫瘤壞死因子(TNF-α)和白介素-8(IL-8)的生理反應。MPA中患者的腎臟病變與肉芽腫性多血管炎相似，提示ANCA在其發病中起到重要作用。MPO-ANCA和PR3-ANCA與中性粒細胞的同源靶點結合，活化中性粒細胞并放大其脫顆粒、呼吸爆發、一氧化氮產生、化學趨化、黏附分子表達等功能，造成內皮細胞黏附和血管損傷。抗MPO抗體可誘導伴有新月體形成的腎小球腎炎出現。MPO陽性的患者易發展為MPA，而PR3陽性的MPA患者較陰性患者病情更加危重，死亡風險更高。

2 病理

MPA主要累及小動脈、微小動脈、毛細血管和微小靜脈，有時中、小動脈也可以受累。病理改變為局灶性壞死性全層血管炎，病變部位可見纖維素樣壞死和中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等多種細胞的浸潤。腎臟部位可見腎小血管的血管炎，出現以節段性壞死、壞死性新月體腎小球腎炎為主要特征的病理改變。免疫組化顯示顯微鏡下多血管炎的患者，血管病變部位基本沒有免疫球蛋白沉積，提示免疫復合物在發病機制中不起作用。電鏡下可見輕度或無電子致密物沉積。肺部受累的特征性病理改變為肺毛細血管炎，可見肺泡間質組織破壞，毛細血管網結構完整性消失，肺泡內可見紅細胞滲入，肺泡壁水腫，最終纖維素性壞死。肺泡間隔內中性粒細胞顯著增多，伴有白細胞破碎，免疫復合物沉積罕見。皮膚活檢可見真皮血管壁纖維蛋白樣壞死，內皮細胞腫脹，血管壁及周圍中性粒細胞浸潤，伴有核塵，也可見淋巴細胞浸潤。

3 臨床表現

由于病理改變都傾向于累及小血管，所以顯微鏡下多血管炎與肉芽腫性多血管炎有許多相似的臨床表現。常為急性起病，部分患者起病隱匿。病初癥狀多為發熱、肌肉和骨骼疼痛、體重下降、關節腫痛、皮疹、乏力、食欲減退等，78%的患者有腎臟受累，約50%的患者出現肺部受累，57%的患者出現神經系統受累。

3.1 皮膚表現 以充血性斑丘疹及紫癜較為多見，此外還可表現為皮膚潰瘍壞死、網狀青斑、壞疽、肢端缺血、壞死性結節及蕁麻疹等。

3.2 腎臟損害 腎臟受累最為常見，主要表現為鏡下血尿、紅細胞管型尿、蛋白尿和急劇惡化的腎功能不全。患者出現與腎臟受累相關的水腫、高血壓，隨腎功能不全進展，患者可能出現少尿、無尿。

3.3 肺部損害 MPA患者常出現肺部受累。彌漫性肺泡出血是最嚴重的表現，發生在12%～29%的患者中，伴隨發生低氧血癥。上呼吸道癥狀少見。多數患者急性起病，出現氣促、呼吸窘迫、咯血，部分患者可僅表現為輕度呼吸困難、貧血，1/3的患者無咯血的癥狀。X線提示片狀或彌漫性肺部浸潤影，但無特異性表現。隨病情進展，部分患者多年后出現肺間質纖維化。

3.4 神經系統損害 57%的患者出現神經系統損害，出現多發性單神經炎或多神經病，腓神經、橈神經及尺神經最常受累，表現為受累神經分布區麻木、疼痛，隨病情進展出現運動障礙。中樞神經系統也可受累，常表現為癲癇發作。

3.5 消化系統損害 部分患者出現消化道受累，表現為胰腺炎、消化道出血，腸道缺血時可引起腹痛。小血管炎和血栓形成，造成的缺血可引起腸穿孔。

3.6 心血管系統損害 可累及心血管系統，導致胸痛、氣短等冠心病、心功能不全的癥狀。臨床上可見高血壓、心肌梗死、心包炎等。

3.7 其他 部分患者可出現耳鼻喉及咽部受累，出現耳鳴、中耳炎、神經性聽力下降及鼻竇炎、眼底出血、虹膜睫狀體炎、鞏膜炎及葡萄膜炎等。鼻部受累時易與韋格納肉芽腫混淆。少數患者還出現睪丸炎導致的睪丸疼痛。

4 輔助檢查

活動期患者血沉和C反應蛋白升高，提示存在急性炎癥。C3、C4水平正常。血常規檢查可見貧血，白細胞及中性粒細胞正常或升高，血小板升高。累及腎臟時尿液檢查可見鏡下血尿、蛋白尿及各種管型尿，可伴有腎功能異常。80%的患者ANCA陽性，其滴度高低與病情活動度相關。其中約60%為MPO-ANCA，常與肺部受累相關。其余40%的患者PR3-ANCA陽性。40%的患者抗心磷脂抗體陽性。組織活檢病理，受累皮膚、肺、胃腸道可見小血管的節段性纖維素樣壞死，無壞死性肉芽腫性炎表現，于小動脈、微動脈、微靜脈及毛細血管壁上可見多核白細胞和單核細胞的浸潤，可有血栓形成。白細胞破碎性血管炎見于毛細血管后微靜脈。腎臟受累可見腎小球毛細血管節段性纖維素樣壞死、血栓形成和新月體，偶見中性粒細胞浸潤。免疫學極少有免疫復合物沉積。受累肌肉和神經可見小到中等動脈的壞死性血管炎。

胸部X線片早期表現為無特征的雙側不規則結節片狀陰影或小泡狀浸潤影，空洞少見，可見繼發于肺毛細血管炎和肺泡出血的彌漫性肺實質浸潤影，中晚期見肺間質纖維化。耳部受累時CT掃描檢查可見中耳鼓室內及乳突氣房內見密度增高影。

5 診斷

MPA不易診斷，目前尚無統一的診斷標準，臨床表現多種多樣，病情輕重程度不一。但患者出現系統性血管炎的一般特點，如反復的不明原因的發熱，不明原因的肺、腎等多臟器受累，可觸性紫癜，應警惕MPA。診斷同時需與韋格納肉芽腫、系統性紅斑狼瘡及抗腎小球基底膜病等鑒別。結合臨床表現及實驗室檢查，更建議組織病理進一步證實以確診。如患者出現肺毛細血管炎、壞死性微量免疫性腎小球腎炎或皮膚白細胞破碎性血管炎，在排除感染性心內膜炎等其他診斷時，可確診為MPA。僅根據ANCA或MPO-ANCA陽性作出診斷具有很高的風險。

以下情況有助于MPA的診斷：①中老年，男性多見；②具有上述起病的前驅癥狀；③蛋白尿、血尿、急進性腎功能不全等的腎臟損害表現；④伴有肺部或肺腎綜合征的臨床表現；⑤伴有胃腸道、心臟、耳、眼、關節等全身各器官受累表現；⑥ANCA陽性；⑦肺、腎活檢有助于診斷。

6 治療

MPA的臨床表現和病情輕重程度各異，有的僅表現為輕微的系統性血管炎和輕微的腎功能衰竭，有的起病急驟，進展迅速，病程早期即出現腎功能衰竭，合并肺毛細血管肺泡炎則引起呼吸衰竭，因此該病的治療根據病變范圍、進展情況及病情活動程度決定。目前治療分為3個階段：第1階段為誘導緩解期；第2階段為維持緩解期；第3階段為治療復發。

6.1 糖皮質激素 糖皮質激素是MPA誘導緩解的一線治療藥物。對于有肺、腎受累的患者，常給予潑尼松60 mg/d口服，同時建議聯合環磷酰胺。對于重癥及腎功能急劇進展的患者，建議甲潑尼龍沖擊治療，0.5～10.0 g每日或隔日1次靜脈滴注，3次為1個療程，必要時1周后重復應用。一般服用4～8周，癥狀消失后逐漸減量，每1～2周減5～10 mg，最后減至15 mg/d時減量速度減慢，建議潑尼松減至10～20 mg/d維持2年或更長。單用激素治療緩解率低，復發率高，因此建議同時聯用免疫抑制劑。

6.2 免疫抑制劑

6.2.1 環磷酰胺 糖皮質激素和環磷酰胺聯合治療的患者生存率較高。建議環磷酰胺作為首選治療，口服用藥為2～3 mg/(kg·d)，持續13周，或靜脈用藥0.5～1 g/m2(體表面積·月)，連續6個月。至病情穩定1～2年后停藥觀察。用藥期間需監測血細胞計數及肝腎功能。

6.2.2 硫唑嘌呤 現常用的劑型為依木蘭，為嘌呤代謝的拮抗劑，抑制DNA和RNA的合成，降低免疫細胞增生，下調免疫活性。多作為環磷酰胺后的序貫治療，1～2 mg/(kg·d)口服，維持1年。

6.2.3 霉酚酸酯 用于維持緩解期和復發的MPA治療，1.0～1.5 g/d，有一定療效，停藥后可能復發。

6.2.4 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤可抑制炎癥，減輕炎癥癥狀，10～25 mg/周口服，口服及靜脈均可，注意監測肺部損害等不良反應。

6.3 丙種球蛋白 單用環磷酰胺療效不佳者可聯合靜脈丙種球蛋白，劑量為400 mg/(kg·d)，連用3～5 d，部分患者有效，可改善肺、腎損害的臨床癥狀，特別適合于合并感染、體弱、病重等無法應用糖皮質激素和細胞毒藥物的患者。

6.4 血漿置換 患者體內存在抗腎小球基底膜抗體、出現肺泡出血或病程急性期存在嚴重腎臟病變時可考慮血漿置換。對于就診時即已需透析的患者可能有益。應用同時需謹慎衡量血漿置換帶來的風險及獲益。

6.5 生物制劑 多用于治療難治性或反復復發的患者，腫瘤壞死因子拮抗劑-α、CD20單抗，部分患者有較好療效，但缺乏更多的臨床資料證實。

6.6 其他 對于有肺泡大量出血和腎功能急劇惡化的患者，建議甲潑尼龍聯合環磷酰胺沖擊治療同時采用血漿置換療法，每次置換血漿2～4 L，1次/d，數日后依據情況改為隔日或數日1次，部分患者有效。如患者進入終末期腎病，需進行維持性血液透析或腎臟移植。對于腎臟損害的患者，如血壓升高需嚴格控制血壓。

7 預后

90%的MPA患者經治療后得到改善，75%的患者完全緩解，約30%在1～2年后復發。本病預后取決于腎衰竭程度，引起死亡的主要原因是感染、腎衰竭和肺出血。