嗜酸性肉芽腫性多血管炎

楊鳴

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032)

嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)是1951年由Churg和Strauss首次描述的，隨著人們對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，其名稱和定義幾經(jīng)修改。該病特征是哮喘、外周血或組織嗜酸性粒細(xì)胞增多、血管外肉芽腫形成及多器官系統(tǒng)受累的血管炎，屬于抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎。該病較為罕見(jiàn)，年發(fā)病率約為1/百萬(wàn)～3/百萬(wàn)，哮喘患者中可增加至67例/百萬(wàn)人。可發(fā)生于除嬰兒外的任何年齡階段，平均發(fā)病年齡為48歲，男女比例為1.2∶1。

1 發(fā)病機(jī)制

目前EGPA發(fā)病原因不明，可能為一種過(guò)敏性變應(yīng)性疾病。約70%的患者有過(guò)敏性鼻炎并伴有鼻息肉；與哮喘相關(guān)，作為大多數(shù)病例定義的一部分，特別是成人起病的哮喘。外周血和組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多是該病的主要組成部分，多數(shù)患者丙種球蛋白、IgE升高。目前尚未明確免疫復(fù)合物以及細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制在疾病發(fā)生和發(fā)展中起到什么作用。可能與患者對(duì)環(huán)境、藥物過(guò)敏有關(guān)，但至今未能找到一種特異性抗原。有報(bào)道哮喘患者應(yīng)用脂氧合酶抑制劑或I型半胱氨酸白三烯受體阻滯劑后發(fā)生EGPA，因此有人認(rèn)為EGPA的發(fā)病與白三烯受體拮抗劑阻滯劑有關(guān)，但目前尚未得到證實(shí)。也有人認(rèn)為這些藥物用于患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病并激素減量的患者時(shí)有一定的暴露效應(yīng)。雖然少有證據(jù)證明二者的因果聯(lián)系，但EGPA應(yīng)避免應(yīng)用上述藥物。還有證據(jù)表明，本病患者體內(nèi)IL-5升高，IL-5能夠促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞成熟，進(jìn)一步釋放多種細(xì)胞因子，導(dǎo)致血管炎的發(fā)生。EGPA的一些臨床和病理學(xué)特點(diǎn)與其他ANCA相關(guān)性血管炎相同，提示ANCA有致病作用。部分患者體內(nèi)存在抗過(guò)氧化物酶(MPO)抗體(p-ANCA)，也提示其與血管炎的發(fā)生有關(guān)。但約60%的患者ANCA陰性。

2 病理

EGPA為累及中小肌性動(dòng)脈、毛細(xì)血管、靜脈、小靜脈的壞死性血管炎，大血管受累少見(jiàn)。其特征性組織病理學(xué)改變是可能出現(xiàn)組織甚至血管壁內(nèi)的肉芽腫反應(yīng)，常伴有嗜酸性粒細(xì)胞的組織浸潤(rùn)。該過(guò)程可能發(fā)生于任何器官，肺部受累最為突出，皮膚、心血管系統(tǒng)、腎、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)及胃腸道也常常受累。

3 臨床表現(xiàn)

患者常有非特異性表現(xiàn)，如發(fā)熱、周身不適、厭食和體重下降等，均是多系統(tǒng)疾病的特征。本病典型的發(fā)病過(guò)程有三個(gè)階段：第一階段，出現(xiàn)多種過(guò)敏性疾病的癥狀，如過(guò)敏性鼻炎、鼻竇炎、哮喘等。第二階段，以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征，導(dǎo)致患者全身不適、發(fā)熱，出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎或胃腸炎等病變。第三階段，中小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎伴有肉芽腫性炎癥，出現(xiàn)血管炎侵犯部位的臟器受累，出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)。肺部表現(xiàn)是嗜酸性肉芽腫性血管炎最突出的臨床表現(xiàn)，多發(fā)性單神經(jīng)炎是位于第二位的最常見(jiàn)表現(xiàn)，見(jiàn)于72%的患者。

3.1 呼吸系統(tǒng) 約70%的患者出現(xiàn)過(guò)敏性鼻炎，并伴有反復(fù)發(fā)作的鼻竇炎和鼻息肉。患者出現(xiàn)鼻塞、膿性或血性分泌物，鼻黏膜活檢提示血管外肉芽腫形成伴組織的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。約80%～100%的患者出現(xiàn)哮喘，早期癥狀輕微，發(fā)作次數(shù)少，間隔長(zhǎng)。隨病情進(jìn)展，發(fā)作逐漸頻繁，可聞及哮鳴音和干啰音，其發(fā)作的嚴(yán)重程度不一定與系統(tǒng)損害的嚴(yán)重程度平行。肺部浸潤(rùn)可以發(fā)生在各個(gè)階段，一般無(wú)特征性表現(xiàn)。X線表現(xiàn)多樣，有大葉性、間質(zhì)性和結(jié)節(jié)性，多數(shù)異常表現(xiàn)是暫時(shí)性的。部分患者可出現(xiàn)胸腔積液，其中可見(jiàn)大量嗜酸性粒細(xì)胞。嚴(yán)重者出現(xiàn)肺泡出血，繼而引起咯血、氣短、低氧血癥、血紅蛋白下降的表現(xiàn)，此時(shí)胸部X線出現(xiàn)雙側(cè)肺部大面積團(tuán)塊影。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng) 大多數(shù)患者出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病變，是系統(tǒng)性血管炎的早期表現(xiàn)之一。外周神經(jīng)受累多見(jiàn)，可為多發(fā)性單神經(jīng)炎、對(duì)稱性或非對(duì)稱性多神經(jīng)炎。少數(shù)有顱神經(jīng)受累，出現(xiàn)缺血性視神經(jīng)炎，偶有第Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ和Ⅷ對(duì)顱神經(jīng)受累的報(bào)道。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累少見(jiàn)，多在疾病晚期，由高血壓和顱內(nèi)血管炎引起的腦出血和腦梗死，一旦出現(xiàn)后果嚴(yán)重，是主要致死原因。

3.3 皮膚表現(xiàn) 約70%的患者出現(xiàn)多種皮膚表現(xiàn)，是常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一。皮損以紅色斑丘疹、出血性皮疹(瘀斑、紫癜)、皮下結(jié)節(jié)最為常見(jiàn)，可同時(shí)出現(xiàn)，也可單獨(dú)出現(xiàn)。紅色斑丘疹可破潰、結(jié)痂，周?chē)⒃谛掳l(fā)皮疹，表面壞死，少量滲出。皮損多成簇出現(xiàn)，自發(fā)消退，反復(fù)發(fā)作，相互間很少融合，其病理改變具有高度特異性，有重要的診斷意義，可見(jiàn)真皮血管壁纖維素樣壞死，管壁及血管周?chē)行粤＜?xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)核塵，紅細(xì)胞外溢。壞死、水泡處皮損活檢可見(jiàn)表皮壞死，下方水皰形成，真皮淺層血管壁纖維素樣變性，周?chē)M織壞死，大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及核塵。陳舊性皮損處顯示真皮血管管壁增厚，部分管腔栓塞。

3.4 腎臟表現(xiàn) EGPA的腎臟受累不如MPA或WG常見(jiàn)，但與其他ANCA相關(guān)性疾病有著相同的腎臟病變，即壞死性新月體型微量免疫腎小球腎炎。EGPA腎臟受累的顯著特點(diǎn)就是容易累及下尿路，包括前列腺。活動(dòng)期患者可檢出極高水平的前列腺特異性抗原，治療后隨病情好轉(zhuǎn)降至正常水平。下尿路可導(dǎo)致梗阻。

3.5 心臟改變 本病患者心臟受累比較常見(jiàn)，引起心臟病變的主要原因是嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)心肌及冠狀動(dòng)脈血管，引起心肌炎、心肌梗塞、心功能不全及心包炎。有時(shí)可見(jiàn)二尖瓣脫垂。查體可聞及心包摩擦音或房性奔馬律，同時(shí)伴有心電圖異常。心臟嚴(yán)重病變是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，病變侵犯心包時(shí)，可引起縮窄性心包炎。病理檢查提示心肌間質(zhì)大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可伴有血管內(nèi)血栓形成，心外膜肉芽腫性結(jié)節(jié)。

3.6 消化系統(tǒng) 大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)腸道時(shí)，表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎，可發(fā)生在血管炎期之前或同時(shí)出現(xiàn)，出現(xiàn)腹瀉、腹痛和出血，也可形成嚴(yán)重的肉芽腫，出現(xiàn)結(jié)節(jié)性腫塊，壓迫腸道，導(dǎo)致腸梗阻。結(jié)腸受累較少見(jiàn)。部分患者出現(xiàn)闌尾炎、胰腺炎以及膽道系統(tǒng)的炎癥。

3.7 眼部表現(xiàn) 眼部受累較少出現(xiàn)，偶有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)引起的結(jié)膜、鞏膜、色素膜相應(yīng)部位的炎癥，表現(xiàn)為角膜邊緣潰瘍及鞏膜結(jié)節(jié)。缺血性視神經(jīng)炎可發(fā)展為散在性視網(wǎng)膜梗死，極少數(shù)患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜動(dòng)脈炎，形成血栓而導(dǎo)致失明。

3.8 肌肉關(guān)節(jié)表現(xiàn) 全身各個(gè)關(guān)節(jié)均可受累出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，出現(xiàn)游走性關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)腫脹，檢查可見(jiàn)關(guān)節(jié)腔積液，關(guān)節(jié)滑膜腫脹滲出。EGPA早期可出現(xiàn)小腿肌肉痙攣，最具代表性的為腓腸肌痙攣性疼痛，往往是出現(xiàn)系統(tǒng)性血管炎的早期征兆。

4 輔助檢查

外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多(＞10%)是EGPA的特征之一，見(jiàn)于疾病的任何階段，其增高程度不一定與病情活動(dòng)一致，激素治療后嗜酸性粒細(xì)胞常快速下降。約40%的患者ANCA陽(yáng)性，多數(shù)為MPO-ANCA，但不能根據(jù)ANCA陰性排除EGPA的診斷。血腫IgE和IgG水平升高，與病情活動(dòng)度相關(guān)。支氣管肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸性粒細(xì)胞的比例可明顯增高至＞25%。組織病理學(xué)檢查對(duì)疾病診斷有很大幫助，其典型表現(xiàn)為肉芽腫和壞死性病變，壞死病灶內(nèi)可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞及其壞死的碎片，周?chē)蓄惿掀ぜ?xì)胞和多核巨細(xì)胞形成的肉芽腫。

影像學(xué)檢查：鼻竇CT提示鼻竇炎的表現(xiàn)。肺部影像學(xué)提示多變的游走性病變，激素治療后短時(shí)間內(nèi)變化明顯。常見(jiàn)的影像學(xué)異常包括廣泛的支氣管壁增厚、斑片狀磨玻璃影和肺紋理增粗，還可出現(xiàn)多發(fā)小葉中心結(jié)節(jié)、氣管痰栓、肺氣腫、實(shí)變?cè)睢⒅夤軘U(kuò)張、肺小血管紋理增粗、肺不張、肺間質(zhì)改變、縱膈淋巴結(jié)腫大、胸腔積液和胸膜增厚等。

5 診斷

1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)嗜酸性肉芽腫性多血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)：①哮喘：喘息病史或呼氣相彌漫高調(diào)的聲音；②外周嗜酸性粒細(xì)胞增多：＞10%；③單發(fā)或多發(fā)神經(jīng)病變：由系統(tǒng)性血管炎引發(fā)的單神經(jīng)或多發(fā)性單神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變；④肺非固定性浸潤(rùn)影：影像學(xué)檢查提示游走性或短暫性肺部浸潤(rùn)影(不包括固定性浸潤(rùn)影)；⑤鼻竇病變：鼻竇疼痛或壓痛，鼻竇影像學(xué)提示鼻竇透亮度下降；⑥活檢提示血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)：活檢結(jié)果(包括動(dòng)脈、小動(dòng)脈、小靜脈)顯示血管外大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

局限性EGPA：滿足6條標(biāo)準(zhǔn)中的至少4條，且僅有肺部和呼吸系統(tǒng)受累(包括耳鼻喉)的EGPA患者。

全身型EGPA：滿足6條標(biāo)準(zhǔn)中的至少4條，有≥2個(gè)器官受累者，為全身型EGPA患者。

6 治療

EGPA的治療取決于疾病的嚴(yán)重程度、受累器官、疾病是否活動(dòng)等因素，其最初治療方案與預(yù)后相關(guān)。誘導(dǎo)緩解的治療方案包括激素和免疫抑制劑，維持期治療的療程目前無(wú)明確定論，2015年全球?qū)＜夜沧R(shí)推薦疾病緩解后至少24個(gè)月。

6.1 激素治療 糖皮質(zhì)激素是治療EGPA的首選藥物。甲潑尼龍沖擊療法用于有危及生命和重要臟器受累的患者時(shí)，劑量為500～1 000 mg/d，連續(xù)靜脈注射3 d。有嚴(yán)重臟器受累的推薦劑量為潑尼松1 mg/(kg·d)。無(wú)危及生命及嚴(yán)重臟器受累的患者可考慮單用糖皮質(zhì)激素治療。誘導(dǎo)階段潑尼松起始量為1 mg/(kg·d)或等效劑量的其他激素，4～6周后逐漸減量，減至最小劑量，直至停用。

6.2 免疫抑制劑 對(duì)于危及生命或有嚴(yán)重臟器受累的患者，激素聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療時(shí)常用環(huán)磷酰胺，口服劑量為2 g/(kg·d)，靜脈用藥劑量為每次15 mg/kg，每?jī)芍?次，連續(xù)3次，此后每3周一次，共3～6次。用藥期間需監(jiān)測(cè)骨髓抑制、性腺抑制、肝腎功損害等藥物不良反應(yīng)。誘導(dǎo)緩解后，建議給予硫唑嘌呤2 mg/(kg·d)或甲氨蝶呤(10～20 mg/周)進(jìn)行序貫治療，以減少激素用量和預(yù)防復(fù)發(fā)，建議至少維持24周。

6.3 靶向治療藥物 IL-5受體拮抗劑美泊利單抗可有效降低外周血嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，并降低激素用量。ANCA陽(yáng)性及合并腎臟受累及難治病例可考慮應(yīng)用利妥昔單抗。奧瑪珠單抗可以與血清中游離的IgE特異性結(jié)合，降低游離IgE水平，減少喘息或鼻竇相關(guān)癥狀并減少激素用量。但靶向藥物的治療目前缺乏大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。

6.4 其他 對(duì)于ANCA陽(yáng)性的急性進(jìn)展性腎小球腎炎或肺腎綜合征的患者，建議使用血漿置換。激素和其他免疫抑制劑療效不佳的患者以及孕婦，可靜脈注射免疫球蛋白。建議患者接種滅活疫苗、流感疫苗和肺炎球菌疫苗，潑尼松用量＞20 mg/d或引用免疫抑制劑的患者忌用滅活疫苗。神經(jīng)病變的患者可接受物理治療。

7 預(yù)后

未經(jīng)治療的嗜酸性肉芽腫性多血管炎的預(yù)后很差，據(jù)報(bào)道5年生存率僅為25%。經(jīng)治療后預(yù)后良好，5年生存率為68%～100%，10年生存率為79.4%。心肌受累是最常見(jiàn)的死亡原因，占患者死亡率的38%。哮喘頻繁發(fā)作及全身血管炎進(jìn)展迅速的患者預(yù)后不佳，年齡＞65歲是高死亡率的因素之一。