基于“氣血學(xué)說”干預(yù)心梗后早期心室重構(gòu)的探討?

阮雪蓮 喬 洵 張 倩 陳建東 陳曉虎

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210000）

急性心肌梗死后由于一系列復(fù)雜的分子和細胞機制導(dǎo)致心肌細胞結(jié)構(gòu)和功能、膠原網(wǎng)架和血管床紊亂的變化稱為心室重構(gòu)。早期重構(gòu)發(fā)生在心梗后數(shù)小時到6周內(nèi)，主要表現(xiàn)為梗死區(qū)室壁在左心室壓力作用下不成比例地變薄、擴張和膨出[1]。早期心室重構(gòu)有3個不同但重疊的階段：炎癥期、增殖期以及愈合期，其中炎癥期是病理過程的核心[2]。心肌梗死數(shù)小時內(nèi)即可誘發(fā)強烈的炎癥反應(yīng)清除壞死的心肌組織，同時刺激成纖維細胞的增殖、分化，引起細胞外基質(zhì)的分泌，還可以促進血管新生，形成側(cè)支循環(huán)改善心肌供血，但是持續(xù)過度的炎癥反應(yīng)則會使細胞外基質(zhì)過度降解，影響膠原生成、沉積，加重組織損傷[3-4]。在心梗進展過程中，炎癥反應(yīng)可稱之為雙刃劍，所以維持炎癥反應(yīng)平衡對心臟修復(fù)及改善心室重構(gòu)有著至關(guān)重要的作用。在古代文獻中，“氣血學(xué)說”與炎癥免疫反應(yīng)相通，且益氣活血法為治療心梗的基本治法之一，其根本在于扶正祛邪，調(diào)理陰陽，在炎癥免疫反應(yīng)不同時期，其側(cè)重點亦有所不同，可使機體達到陰平陽秘的狀態(tài)。

1 “氣血學(xué)說”與炎癥免疫反應(yīng)相關(guān)的理論詮釋

1.1 物質(zhì)基礎(chǔ) 父母之精氣是生命的原始物質(zhì)，氣化是生命活動的基本特征。《素問·至真要大論》曰“本乎天者，天之氣也；本乎地者，地之氣也。天地之氣合，六節(jié)分而萬物生化矣”，所以氣是調(diào)節(jié)人體生命活動的最基本物質(zhì)。血具有人體所需的豐富營養(yǎng)，通過氣的推動，循行脈內(nèi)而運行周身，具有營養(yǎng)和濡潤全身的功能，以維持人體臟腑、組織等的正常功能活動。《醫(yī)宗必讀》曰“氣血者，人之所賴以生者也”。故而，氣血與產(chǎn)生免疫防御、穩(wěn)定、監(jiān)視等功能的免疫分子（如抗體、細胞因子、趨化因子）類似，都是執(zhí)行人體生命活動的基本物質(zhì)。

1.2 抵御外邪的功能活動 中醫(yī)學(xué)認為“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。機體內(nèi)炎癥免疫功能的平衡變化過程其實就是“正邪相爭”的變化過程。在正氣的概念中包含了機體抵御致病因子的能力和物質(zhì)，氣、血等物質(zhì)基礎(chǔ)也被包含在內(nèi)。病邪入侵機體后，若氣血充盈，正氣充足，免疫功能多正常，則可抵御外邪而不致發(fā)病或疾病進展，若氣血虛損，正氣不足，免疫功能多缺陷或低下，則容易被病原微生物等邪氣侵襲導(dǎo)致疾病。氣血的這種功能與病原微生物等抗原性異物侵入機體后，巨噬細胞將其吞噬、消化、處理，再把抗原信息傳遞給B細胞或T細胞，誘發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答，最終把病原微生物清除出體外的免疫功能類似[5]。同時也和心梗后炎癥期清除壞死心肌以及胞外基質(zhì)碎片，為梗死后愈合掃清障礙的機理相似。

1.3 雙向調(diào)節(jié)作用 《素問·調(diào)經(jīng)論》指出“血氣不和，百病乃變化而生”，指出疾病之所以發(fā)生，是因為人體氣血不和。氣血不和是眾多疾病的基本病機。氣血同病之治法在乎調(diào)，與雙向調(diào)節(jié)相關(guān)，如益氣活血法。雙向調(diào)節(jié)是一種整體調(diào)節(jié)，以陰陽學(xué)說作為基本理論基礎(chǔ)。中藥本身就具有復(fù)雜性，同一味中藥的藥物作用可表現(xiàn)為相反的趨向。一些益氣類中藥既可扶持正常的免疫反應(yīng)，又可抑制異常的免疫反應(yīng)。實驗研究表明，黃芪可以使脾溶血空斑基礎(chǔ)水平偏低者升高，偏高者降低。有研究者也認為“中藥本身沒有選擇作用方向的能力，但通過動員機體本身的各種防病治病的生理機制，或者與機體某些結(jié)構(gòu)相結(jié)合，有可能表現(xiàn)為有利于機體生命活動的雙向調(diào)節(jié)，在藥則是調(diào)理氣血”[6]。

2 氣虛血瘀是心梗后心室重構(gòu)的基本病機

2.1 胸痹病機的嬗變 在中醫(yī)學(xué)中，目前尚無心室重構(gòu)的概念，因其屬于急性心肌梗死后的病理過程，故可歸屬于“胸痹”范疇。有關(guān)胸痹的記載最早見于《素問·調(diào)經(jīng)論》，載“寒氣積于胸中而不瀉，不瀉則溫氣去，寒獨留則血凝泣，凝泣則脈不通”，認為胸痹的病機為寒凝心脈，心陽不宣。漢代張仲景認為陽微陰弦為胸痹病機，故治以辛滑溫通，創(chuàng)制了瓜蔞薤白白酒湯、枳實薤白桂枝湯、瓜蔞薤白半夏湯、烏頭赤石脂丸、人參湯等9首方劑，沿用至今。明代王肯堂在《證治準(zhǔn)繩》中提出用大劑量的桃仁、紅花等活血化瘀藥醫(yī)治真心痛，開活血化瘀治療胸痹之先河。隨著氣血辨證的進一步發(fā)展，對胸痹的治療亦漸趨完善。喻嘉言提出了“治氣弗動血，治血弗動氣”的理念；陳念祖在《時方歌括》用丹參飲活血行氣治療心腹諸痛；另外，王清任用血府逐瘀湯治療胸痹心痛，對現(xiàn)今中醫(yī)治療胸痹仍有影響。

2.2 氣虛血瘀基本病機的確立 中醫(yī)學(xué)認為，本病病位在心，與脾肝腎諸臟功能失調(diào)關(guān)系密切，胸痹發(fā)病常虛實夾雜，本虛以氣虛、陽虛為主，標(biāo)實以血瘀、痰濁為先。《素問·脈要精微論》云“夫脈者，血之府也，細則氣少，澀則心痛”。《張氏醫(yī)通·諸血門》曰“蓋氣與血，兩相維附。氣不得血，則散而無統(tǒng)；血不得氣，則凝而不流”。心氣充足，才可推動血液在脈道中運行，全身組織器官才能得以濡養(yǎng)。若心氣虛弱，常可因虛致瘀，導(dǎo)致心脈瘀阻，發(fā)為胸痹。故而氣虛血瘀是胸痹發(fā)病的基本病機，但其在疾病的發(fā)展過程中或在不同條件下可發(fā)生演變。氣虛無法運化水濕則會停聚成痰而滯于脈中，水濕停聚勢必會造成機體內(nèi)陰液不足而致陰虛，同時氣虛而致血瘀脈中常可繼發(fā)氣滯之證。綜上，胸痹病機雖復(fù)雜多變，但是究其根本仍屬本虛標(biāo)實之證，氣虛血瘀則是其基本病機，在對胸痹的證候研究中也證實了這一觀點。肖政對127例急性冠脈綜合征患者的中醫(yī)證候研究后發(fā)現(xiàn)氣虛證和血瘀證是急性冠脈綜合征的主要虛實證候，虛實夾雜是證候的顯著特點[7]。張琳等運用Meta分析了14 210例冠心病中醫(yī)證候特點，發(fā)現(xiàn)近10年冠心病常見證候要素依次為血瘀、氣虛、痰濁、陰虛、氣滯、陽虛、寒凝、熱蘊[8]。周景想等通過在證候數(shù)據(jù)庫中對2 029例冠心病心絞痛患者進行分析，得出其要素分布如下：血瘀>氣虛>痰濁>陰虛>陽虛>氣滯>寒凝。其中構(gòu)成冠心病心絞痛最重要的兩個證素就是血瘀和氣虛[9]。

3 益氣活血治法的確立

3.1 謹(jǐn)守病機，防其演變 《素問·至真要大論》謂“謹(jǐn)守病機，各問其屬，有者求之，無者求之，虛者責(zé)之，盛者責(zé)之，必先五勝，疏其血氣，令其調(diào)達，而致和平”。所以在治療胸痹病謹(jǐn)守病機之余，要根據(jù)臟腑虛實來調(diào)治，所以在益氣活血為根本治法的前提下，可兼用祛痰、滋陰、行氣之品阻斷胸痹的病理演變。

3.2 益氣為先，活血為輔 益氣活血當(dāng)有所偏重，古語云“不求之有形之血，而求之無形之氣”，所以治血當(dāng)先治氣。《醫(yī)學(xué)真?zhèn)鳌分^“氣為主，血為輔，氣為重，血為輕”，氣行則血行，氣虛則血虧，故血瘀者，行其氣而血自調(diào)，血虛者，補其氣而血自生，所以有形之血不能速生，無形之氣所當(dāng)急固。如補陽還五湯中重用黃芪補氣，血府逐瘀湯中用柴胡理氣等。

3.3 氣血為病，藥味當(dāng)溫 “血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之”。辛溫之藥能調(diào)達氣機，行血活血，恢復(fù)氣血通暢。且氣屬陽，陽得溫而動，故辛溫之品常可輔氣調(diào)理臟腑功能及全身精血的輸布。《湯液本草》有云“血不可不養(yǎng)，衛(wèi)不可不溫，血溫衛(wèi)和，營衛(wèi)得行，常有天命矣”。但辛溫之品不可久服多服，否則易耗傷元氣。

4 益氣活血法治療心梗后心室重構(gòu)的現(xiàn)代實驗及臨床循證支持

近年來對于益氣活血法治療心梗后心室重構(gòu)的臨床和實驗研究都證實這是一種有效的方法。劉彬等從“氣能行血”出發(fā)，研究認為益氣藥可通過活化NK細胞來促進血管新生，從而改善冠脈微循環(huán)，改善心室重構(gòu)[10]。同時，益氣藥有衛(wèi)外效果，具有健脾胃、修復(fù)傷口的作用，可能有促進壞死心肌的吸收、加快瘢痕形成等作用。加參方主要由丹參、黃芪、三七等益氣活血藥組成，謝世陽等在研究中發(fā)現(xiàn)加參方可通過抑制單核/巨噬細胞為主的炎性反應(yīng)，尤以MCP-1、VCAM-1的減少來改善早期心室重構(gòu)[11]。王惠通過對益氣活血藥干預(yù)后心梗造模大鼠的梗死邊緣區(qū)進行研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死后益氣活血藥可通過減少NF-κB的活化從而減少M1型巨噬細胞的分化，增加M2型巨噬細胞，而發(fā)揮減輕炎癥反應(yīng)改善心功能的作用[12]。有研究認為益氣活血中藥（西洋參蓮葉總培苷配伍赤茍總苷）通過調(diào)節(jié)膠原代謝、基質(zhì)金屬蛋白酶、骨橋蛋白、腱糖蛋白等影響細胞外基質(zhì)構(gòu)成的關(guān)鍵蛋白表達水平，可以顯著抑制早期心室重構(gòu)[13]。楊丹丹等[14]用益氣活血方（黃芪、人參、當(dāng)歸、川芎、三七粉）治療AMI模型大鼠，其能夠減小AMI大鼠梗死邊緣區(qū)心肌細胞肥大，減輕炎性浸潤，顯著改善AMI后心臟射血分?jǐn)?shù)，并且長期應(yīng)用益氣活血方，對于提高心臟功能，改善心室重構(gòu)效果更佳。范世平等[15]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服加味補陽還五湯治療心肌梗死患者50例，結(jié)果顯示能有效地降低左室收縮末期容積、左心室舒張末期容積，從而有抑制AMI后舒張末內(nèi)徑的擴大，改善心室局部運動障礙和整體左室功能的作用，具有一定的抗心室重構(gòu)功能。

5 病案舉例

患某，女性，69歲，2018年11月23日收住入院。主訴：胸悶胸痛3 d，加重1 d。患者2018年11月21日17∶00左右無明顯誘因出現(xiàn)胸骨后疼痛，范圍手掌大小，伴肩背部放射痛，持續(xù)時間約2 h，發(fā)時胸悶心慌氣短，呼吸困難，伴汗出，無惡心嘔吐，無頭暈，休息后緩解。今日凌晨患者胸痛再作，程度較前減輕，8∶00左右至某醫(yī)院就診，查急診心電圖示：急性廣泛前壁心肌梗死。遂于本院急診就診，查心電圖示：ST段ⅡⅢ、aVF、V1～V6呈弓背向上抬高，V1～V3見異常Q波；肌鈣蛋白I 6.86 ng/mL。予以抗凝、抗血小板聚集等治療。當(dāng)天中午13∶40于本院DSA室行冠脈造影術(shù)，冠脈造影結(jié)果示：單支病變，左前降支近段可見80%左右狹窄，中段次全閉塞，故于左前降支行PCI治療，置入支架2枚后，復(fù)查造影TIMI血流3級，未見殘余狹窄。患者既往有“高血壓”病史10年余，規(guī)律服藥，血壓控制可。術(shù)后第2日患者癥情如下：無明顯胸痛，胸悶隱隱，無氣喘，全身疲乏無力，時有汗出，無發(fā)熱惡寒，胃納欠佳，夜寐欠安，大便難解，質(zhì)不干，舌暗紅苔薄白，脈沉而無力。查體：神清，精神較萎靡，聽診兩肺呼吸音稍粗，兩下肺可聞及少量細濕啰音。心前區(qū)無異常隆起，無震顫，心界正常，心率93次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯病理性雜音，雙下肢無水腫。血常規(guī)：中性粒細胞百分比70.8%，單核細胞百分比10.4%，淋巴細胞百分比18.2%，CRP 38 mg/L。超聲心動圖：LVIDd 50 mm，LVIDs 40 mm，EF 34%，節(jié)段性室壁運動異常，左心室高限，室間隔基底段增厚，三尖瓣關(guān)閉不全（輕度），少量心包積液，心功能不全。中醫(yī)診斷：胸痹心痛病（氣虛血瘀證）。西醫(yī)診斷：急性廣泛前壁心肌梗死Killip 2級；高血壓病。治法：益氣活血。處方：生黃芪30 g，酒黃精15 g，蘇木10 g，紅花10 g，燙水蛭3 g。7劑，水煎服，每次200 mL，每日1次。住院第7日：胸悶胸痛不顯，全身乏力較前明顯改善，汗出減輕，動則仍有汗出，納食轉(zhuǎn)好，夜寐入睡困難較前改善，大便較前易解。血常規(guī)：CRP 8 mg/L，中性粒細胞百分比70.8%，單核細胞百分比10.4%。超聲心動圖：LVIDd 42 mm，LVIDs 29 mm，EF 59%。故原方繼進，繼服14劑。2019年12月20日電話隨訪：平日正常活動無胸悶氣喘，無胸痛，乏力較前明顯改善，無汗出，納寐尚可，大便1～2日1行，易解，質(zhì)正常。

按：患者年過花甲，腎氣漸虛，腎陽虛衰，君火失用，不能鼓動五陽，引起心氣不足，心陽不振，宗氣衰少，心陽失曠，血行不暢，氣機痹阻，血行瘀滯，發(fā)為胸痹心痛。氣能攝津，氣不足，則易汗出，汗為心液，汗出較多，也易致血虧。本方藥味雖少，但用藥精煉，氣血同治。《醫(yī)學(xué)真?zhèn)鳌分^“氣為主，血為輔，氣為重，血為輕”，氣行則血行，故血瘀者，行其氣則血自調(diào)。《溫病條辨》也說“善治血者，不求之有形之血，而求之無形之氣”。故本方重用補氣藥黃芪，其味甘性溫，有補中益氣、升舉清陽之功。患者PCI術(shù)后疲乏無力，汗出癥狀明顯，予以黃芪實衛(wèi)斂汗，同時可防賊風(fēng)之疴。氣的生成依靠肺、脾、腎諸臟腑功能的正常，黃芪、黃精二藥補益諸臟之氣，調(diào)和臟腑陰陽，使氣來之有源而不致氣盛。“瘀血不去，則新血不生”，方中用紅花、水蛭、蘇木活血祛瘀，其中，紅花活血祛瘀止痛，為血中氣藥，能瀉能補，蘇木行氣活血，水蛭入血走血，咸苦并行，諸藥相伍共逐瘀血。同時，本課題組在實驗研究中發(fā)現(xiàn)該方可以通過調(diào)控Sirt1/TLR4/NF-κB信號來起到抗炎的作用，或許對改善心梗后心室重構(gòu)有所裨益[16]。