脂蛋白(a)與心血管病

徐輝

(嘉興市秀洲區高照街道社區衛生服務中心，浙江 嘉興 314015)

隨著人民生活水平低保的提高，心血管疾病(CVD)儼然已成為威脅國人健康的重要疾病之一。目前，我國CVD現患人數約2.9億，其死亡率占達40%以上〔1〕。在所有CVD中，血脂異常起著重要作用。血脂異常可分為升高的總膽固醇(TC)血癥、升高的甘油三酯(TG)血癥、混合型高脂血癥及降低的高密度脂蛋白(HDL)血癥四類〔2〕。動物實驗、人類遺傳基因學、流行病學等證據表明，低密度脂蛋白(LDL)在動脈粥樣硬化中其至關重要的作用。然而，現有資料表明，即使病人LDL水平降至推薦水平，仍有部分人出現不良心血管事件(MACE)，提示還需控制其他致病因素，以進一步降低發生MACE的殘余風險。在其他致病因素中，脂蛋白(a)〔Lp(a)〕引起研究人員特別關注。Verbeek等〔3〕研究發現，除LDL外，Lp(a)水平增高，明顯增加CVD事件的風險。Lp(a)的含量與是否患家族性高膽固醇血癥(FH)相關，Lp(a)在診斷不太可能、可能、確定/可能的FH組中逐漸增加〔4〕。Xie等〔5〕同樣發現，Lp(a)含量增加可作為非阻塞性冠心病患者不良預后的獨立預測因子。近年研究也發現，Lp(a)是CVD獨立相關危險因素〔6〕。本文對Lp(a)的生物學特性及其與CVD的臨床研究、爭議等進行綜述。

1 Lp(a)組成

Lp(a)是由載脂蛋白(a)〔Apo(a)〕通過二硫鍵與ApoB100結合而成。Apo(a)具有親水性，包裹在Lp(a)的外圍，其結構與纖溶酶原(PLG)類似，具有同源性，包括富含胱氨酸的三環狀亞基結構——KIV亞基。KIV亞基有1～10型，每型又具有不同的拷貝數，其中KIV 2型出現的頻率最多，其拷貝數為2～40，決定著Apo(a)分子的質量和大小。KIV亞基的類型和拷貝數的不同，導致Apo(a)蛋白質大小具有異質性，進而組裝成的Lp(a)大小不一，最終導致臨床上檢測到的Lp(a)水平相差較大，個體間的差異可達1 000倍。Apo(a)能結合裸露的溶血素血管內皮，與 PLG競爭，即具有抗纖溶作用〔7〕。

2 Lp(a)的合成與代謝

2.1Lp(a)的合成 Lp(a)由位于6號染色體上的LPA基因編碼，LPA基因位點在全基因組相關研究(GWAS)中被發現是罹患冠心病風險的首要位點之一〔8〕。體外研究間接證明，肝臟是Lp(a)合成的主要部位，由Apo(a)與ApoB100通過共價結合在肝細胞膜裝配而成〔9〕。Lp(a)合成后分泌至血液中，不與血液中的其他脂蛋白轉換成Apo。研究發現，Lp(a)在不同人群中半衰期和合成速度不一致的，在健康受試者中，兩者分別為(3.93±0.83)d和(4.60±3.64)mg/(kg·d)，而在FH人群中兩者平均分別為4.81 d和1.61 mg/(kg·d)〔10〕。

2.2Lp(a)的分解代謝 Lp(a)分解代謝主要在肝臟進行，但其途徑尚不完全清楚。目前研究發現，可能有如下幾種受體介導Lp(a)清除：LDL受體相關蛋白(LRP)1、極LDL受體(VLDL)-R和B族Ⅰ型巨噬細胞清道夫受體(SR-B1)等。最近發現，PLG受體(Plg-R)KT也介導Lp(a)的清除〔11〕。有研究表明，前蛋白轉換酶枯草溶菌素(PCSK)9抑制劑通過上調LRP1數量，在降低LDL-C水平的同時，降低血漿Lp(a)水平〔12〕；此外，SR-B1清除Lp(a)的能力也非常重要，因為巨噬細胞攝取的Lp(a)越多，其轉化成泡沫細胞的數量越多，最終過早導致在動脈粥樣硬化的形成。除上述受體外，還發現其他受體可能亦參與Lp(a)的分解代謝，如去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)、Megalin受體等，Megalin可以在體外消化和降解Lp(a)。盡管如此，Lp(a)的代謝過程還存在一些爭議：Apo(a)的組成部分附著在ApoB 的LRP1受體結合位點附近，可干擾Lp(a)與LRP 1受體的對接及其清除；Plg-R KT雖然直接介導Lp(a)降解通路，使apoB降解，但由于apo(a)的再分泌，其與其他的LDL顆粒結合，又會形成新的Lp(a)顆粒〔13〕。

研究表明，腎臟在Lp(a)代謝中亦起重要作用。與健康人群作對比，腎臟疾病患者有較高的Lp(a)水平，提示腎臟在Lp(a)清除過程中起重要作用〔14〕。

3 Lp(a)介導CVD風險的診斷切點

Lp(a)水平呈非正態分布，有種族差異。血漿Lp(a)水平取決于LPA基因遺傳，受飲食和環境因素影響小〔15〕。國內外對Lp(a)合適切點推薦值有所不同。中國、美國和加拿大認為Lp(a)值小于30 mg/dl是比較理想水平，德國、英國學者認為Lp(a)切點為60 mg/L是合適的，歐洲動脈粥樣硬化學會(EAS)把Lp(a)的切點定為50 mg/dl，世界衛生組織(WHO)和國際臨床化學和實驗室醫學聯合會認為Lp(a)切點水平為50 mg/dl。

2016年EAS血脂異常管理指南不推薦血漿Lp(a)水平用于一般人群篩查；但對早發CVD患者、早發和/(或)Lp(a)升高家族史、FH患者、給予最佳降脂方案后仍復發 CVD者及根據系統性冠心病風險評估(SCORE)進行評分，致命性CVD的10年風險≥5%的人群，應考慮進行系統性Lp(a)檢測〔16〕。

4 Lp(a)與CVD

Lp(a)是CVD的危險因素，包括心肌梗死(MI)、腦卒中及外周動脈疾病(PAD)等〔17〕。多個隨機對照研究(RCT)發現，對于那些LDL-C水平已降至目標范圍(或目標范圍以下)的人群，Lp(a)水平高者，其發生CVD事件風險高于Lp(a)低者，這進一步表明：Lp(a)的CVD風險獨立于LDL-C〔18〕。Lp(a)可能的致病機制包括：Lp(a)使血管平滑肌細胞大量增生，泡沫細胞形成增加，壞死中心形成，出現促動脈粥樣硬化作用；由于氧化磷脂增多，巨噬細胞白細胞介素(IL)-8表達增多，單核細胞趨化蛋白(MCP)-1表達增加，產生促炎作用；由于Lp(a)含Apo(a)，后者與PLG具有同源性，故Lp(a)具有抗纖維蛋白溶解作用，使血小板聚集，促進血栓形成等。綜上來看，Lp(a)的危害性似乎較LDL-C有過之而無不及。

4.1Lp(a)與冠狀動脈疾病(CAD) Lp(a)與CAD發生風險涉及多因素，其中，LPA核苷酸多態性尤為重要。一項多中心病例對照研究發現，LPA風險基因rs10455872 和 rs3798220 數量異常與發生CAD風險關聯性最強〔19〕。Jayasinghe等〔20〕通過文獻檢索，分析那些被確診為早發冠心病而無真正致病因素的患者，監測其Lp(a)水平，結果發現，Lp(a)是CAD的一個明確的風險標志物。另有研究發現，在進展較快的CAD患者中，其Lp(a)水平升高明顯，與傳統的危險因素無關。一項納入1 602例穩定型CAD患者的研究發現，血漿Lp(a)水平高組主要嚴重MACE明顯高于血漿Lp(a)水平低組，進一步通過Cox 比例風險回歸分析發現，基線Lp(a)水平是MACE的獨立預測指標，而TC、TG、LDL、HDL的基線水平不是〔21〕。

4.2Lp(a)與急性冠脈綜合征(ACS) 既往研究證實，在確診為ACS患者中，基線Lp(a)水平與心臟死亡風險增加相關。另有證據表明，在60歲以下成年人群中，Lp(a)水平與ACS及隨后的MACE獨立相關〔22〕。因此，檢測Lp(a)對早期發現ACS事件顯得非常重要。Jubran等〔23〕通過多元邏輯回歸模型分析發現，Lp(a)升高與ACS獨立相關，與心血管傳統危險因素、C反應蛋白水平及ACS類型等不相關。Afshar等〔24〕發現，對MI患者而言，Lp(a)水平≥50 mg/dl組的MACE發生率明顯高于<50 mg/dl水平組(相對風險 1.46；95%CI1.45～1.46)。Kwon等〔25〕對 1 494例糖尿病患者測定Lp(a)水平，并隨訪MACE，結果顯示高Lp(a)水平的患者發生ACS及猝死明顯升高。因此降低Lp(a)水平，對預防ACS事件發生具有積極作用。

4.3Lp(a)與心力衰竭(HF) HF在發達國家的患病率1%～2%，70歲以上人群甚至超過10%，我國流行病學統計顯示，HF的患病率為0.9%。Kamstrup等〔26〕研究首次證實，在一般人群中，血漿Lp(a)水平升高與增加HF風險明顯相關。該前瞻性研究共納入48 896名對象，結果發現，于升高的Lp(a)水平而言，HF的人群歸因危險度為9%；進一步分析發現，LPA風險基因rs10455872 和 rs3798220的次等位基因攜帶者與非攜帶者相比，發生HF風險的比值比分別為1.2和1.5。

4.4Lp(a)與心臟X綜合征(CSX) CSX是以典型勞力型心絞痛為表現，心電圖平板試驗有ST段改變，或心肌灌注顯像有缺血證據但心外膜冠狀動脈無狹窄或痙攣。其可能的病因包括炎癥、內皮功能受損、血管舒張反應異常及胰島素抵抗等。Guler等〔27〕研究顯示，CSX患者Lp(a)水平明顯升高，Lp(a)是CSX的獨立預測因子。Lp(a)與血管內皮功能受損和早發動脈粥樣硬化相關，但其對CSX的影響還需更多的實驗證明。

4.5Lp(a)與心房纖顫(AF) 如前所述，Lp(a)作為血小板功能調節的一部分，通過Apo(a)與血小板表面特異性抗體相互作用，促進血栓形成。Lp(a)與AF相關，可能的原因是由于Lp(a)所造成的炎癥反應和因其與纖溶酶原的相似性而干擾了機體纖溶系統的正常功能。Ballantyne〔28〕調查Lp(a)與左心室血栓是否關聯發現，左心室血栓形成與AF的患者其Lp(a)水平較高，并具有統計學意義。Hojo等〔29〕研究顯示，Lp(a)升高和的左心耳流速的減少相關從而與慢性非瓣膜性房顫的血栓栓塞事件存在一定聯系。

4.6Lp(a)與冠狀動脈鈣化(CAC) CAC發病機制目前尚不完全清楚，目前比較明確的是機體鈣磷失衡、凋亡小體形成誘導骨形成，并由此介導血管平滑肌鈣化。既往橫斷面研究顯示，Lp(a)與CAC相關〔30〕。一項多中心前瞻性研究的亞組分析顯示，與基線Lp(a)水平≤30 mg/dl的患者相比，大于該值的患者其CAC進展危險性顯著增加(比值比為：5.51，95%CI：1.28～23.68)〔31〕。上述研究結果提示，高濃度的Lp(a)在CAC進展過程中發揮著重要的作用。

5 Lp(a)研究的爭議

首先，升高的Lp(a)水平可以明顯增加CVD風險，但測量Lp(a)值是否能提高CVD風險預測尚有待進一步研究證明。Willeit等〔32〕通過對826名研究對象的15年隨訪發現，在原有風險評分系統的基礎上將Lp(a)水平納入，可以將39.6%的研究對象重新分類為更低或更高風險類別。統計學知識告訴我們，當風險分布在邊界附近時，相對小的預測風險的變化可導致相對大的分類的差異。其次，有關Lp(a)水平與CVD的研究存在一定的局限性，甚至有些研究是陰性結果。Igarashi等〔33〕比較了最近是否發生血栓栓塞事件的患者發現，Lp(a)的濃度輕微升高，但無統計學差異。最后，他汀類藥物治療，在一定程度上會升高Lp(a)水平。對現已發表的相關領域論文評估，他汀類藥物使Lp(a)水平提高10%～20%，尤其是他汀治療前后血脂水平的對比。Yeang等〔18〕分析發現，他汀治療后Lp(a)的平均水平增加11%，甚至有些研究中增加50%。此外，目前缺乏Lp(a)對MACE影響的RCT研究。