法舒地爾和尼莫地平治療老年患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的療效對比

周偉 傅玉瓊 范秀云 張明偉

(西南醫(yī)科大學(xué) 1附屬中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 瀘州 646000;2附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科)

蛛網(wǎng)膜下腔出血是臨床常見的腦血管疾病，占腦卒中的5%～10%，好發(fā)于老年人群。腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其發(fā)病率為30%～90%，平均70%左右〔1，2〕。腦血管痙攣時血流量減少，易導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，繼發(fā)梗死，嚴(yán)重影響患者的臨床預(yù)后和生活質(zhì)量。老年患者是特殊人群，系統(tǒng)功能下降，且伴有多種基礎(chǔ)疾病。盡管目前蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的臨床預(yù)后得到改善，但腦血管痙攣仍是其治療尚未完全解決的問題〔3〕。研究顯示，蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，會引起平滑肌持續(xù)性收縮〔4〕。因此，目前臨床主要應(yīng)用鈣離子通道阻滯劑來預(yù)防和治療腦血管痙攣。尼莫地平是第一代雙氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑，具有很高的脂溶性，易透過血腦屏障，而且其對血管平滑肌細(xì)胞具有高度選擇性，能夠選擇性擴(kuò)張腦動脈，是目前公認(rèn)的防治腦血管痙攣的藥物之一〔5，6〕。但尼莫地平對腦組織沒有明顯的保護(hù)作用〔7〕，而且會引起再出血和低血壓等副反應(yīng)〔8〕。法舒地爾是近年來新上市的防治血管痙攣藥物，是一種新型的Rho激酶抑制劑。動物實(shí)驗(yàn)顯示，與尼莫地平相比，法舒地爾具有更強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用〔9〕。本研究旨在評估和比較法舒地爾與尼莫地平防治老年蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2015年6月至2017年3月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的老年患者150例。隨機(jī)分為對照組(75例)和觀察組(75例)。對照組男40例，女35例，平均年齡(66.6±5.9)歲。觀察組中，男39例，女36例，平均年齡(67.6±5.6)歲。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>60歲；入院48 h內(nèi)經(jīng)CT檢查存在蛛網(wǎng)膜下腔出血，行頭顱CT血管造影(CTA)或數(shù)字化減影血管造影術(shù)(DSA)檢查證實(shí)存在腦動脈瘤；蛛網(wǎng)膜下腔出血后7 d內(nèi)入院治療者；有發(fā)生腦血管痙攣的危險(xiǎn)因素；第1次發(fā)生腦動脈瘤破裂；Hunt和Hess分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的肝腎功能不全、心臟和代謝性疾病者；有主要腦血管阻塞或煙霧病、陳舊性腦梗死或腦內(nèi)血腫、巨大顱內(nèi)動脈瘤等重癥腦血管障礙者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意，所有患者知情并簽訂知情同意書。

1.2治療方法 兩組均接受動脈瘤夾閉術(shù)，術(shù)后保持呼吸道通暢，及時控制患者精神癥狀、控制血壓，防治腦水腫，補(bǔ)充血容量、維持水電解質(zhì)、酸堿平衡等對癥及營養(yǎng)支持治療，監(jiān)測血壓。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予法舒地爾治療：鹽酸法舒地爾注射液(川威，天津紅日醫(yī)藥有限公司) 60 mg加入100 ml生理鹽水中緩慢靜點(diǎn)30 min以上，3次/d。對照組給予尼莫地平治療：尼莫地平注射液(尼莫同，德國拜爾醫(yī)藥有限公司)24 h持續(xù)靜脈泵入，10 mg/12 h。兩組均治療14 d，均不合用抗血小板劑、腦保護(hù)劑及其他治療腦血管痙攣的藥物。

1.3觀察指標(biāo) 于治療前和治療后4 w進(jìn)行頭部CT檢查腦梗死病灶的新增情況；于治療前和治療后2 w行腦血管造影檢查腦血管痙攣情況；于治療后2 w和治療后3個月采用Glasgow預(yù)后評分系統(tǒng)評估預(yù)后；評估治療后3個月內(nèi)，兩組癥狀性腦血管痙攣的發(fā)生率；記錄兩組治療期間不良反應(yīng)。分別于治療前和治療后3個月采用日常生活能力量表(ADL)評估兩組日常生活能力。

1.4判定標(biāo)準(zhǔn) 癥狀性腦血管痙攣診斷指標(biāo)具備以下一條即可〔10〕：(1)意識狀態(tài)改變；(2)表現(xiàn)出新的神經(jīng)缺失癥狀；(3)出現(xiàn)語言障礙；(4)大腦中動脈流速>140 cm/s 和(或)大腦前動脈流速>120 cm/s；血流速度增加>50 cm/(s·d)；(5) 體溫>38℃或腦電圖示腦缺血，且頭部CT排除再出血、腦水腫、腦積水。

Glasgow預(yù)后評分〔11〕：1分為死亡；2分為植物狀態(tài)；3分為嚴(yán)重殘疾；4分為中度殘疾；5分為恢復(fù)良好。1～4分為預(yù)后不佳，5分為預(yù)后佳。

ADL〔12〕：總分為64分，其中總分≤16分表示完全正常，17～21分表示存在功能降低，≥22表示存在明顯功能障礙。其總分越低表示恢復(fù)越好。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療一般情況 治療期間，對照組1例因發(fā)生嚴(yán)重低血壓而停藥，1例對治療效果不滿意而轉(zhuǎn)院治療。觀察組1例治療期間病情較重發(fā)生死亡。術(shù)后隨訪3個月，對照組失訪2例，觀察組失訪1例。最終對照組71例，觀察組73例納入統(tǒng)計(jì)分析。

2.2癥狀性腦血管痙攣發(fā)生率 治療后3個月內(nèi)，觀察組9例(12.3%)出現(xiàn)癥狀性腦血管痙攣，對照組12例(16.9%)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.604，P=0.437)。

2.3兩組Glasgow預(yù)后評估 治療后2 w，觀察組39例預(yù)后佳，對照組38例預(yù)后佳，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000,P=0.991)。治療后3個月，觀察組66例預(yù)后佳，對照組63例預(yù)后佳，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.109,P=0.742)。

2.4腦血管造影檢查血管痙攣情況 治療前，兩組均行腦血管造影檢查，其中，對照組無患者發(fā)現(xiàn)腦血管痙攣，觀察組3例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2 w，對照組6例新發(fā)腦血管痙攣，而觀察組0例，且治療前3例腦血管痙攣患者，痙攣明顯緩解。治療后，兩組新發(fā)腦血管痙攣發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.437，P=0.011)。

2.5兩組新的腦梗死病灶發(fā)生率比較 治療前，頭部CT檢查顯示，觀察組4例有腦梗死病灶，均為輕度；對照組6例，其中5例輕度，1例中度。兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后4 w，復(fù)查頭部CT顯示，觀察組6例出現(xiàn)新的腦梗死病灶，均為輕度；對照組13例，其中9例輕度，4例重度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.6兩組日常生活能力情況 治療前，觀察組和對照組ADL評分〔(29.61±3.81)分，(30.06±3.66)分〕差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.891，P=0.901)。治療后3個月，兩組均較治療前明顯改善，且觀察組〔(18.16±1.98)分〕低于對照組〔(23.09±2.19)分〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.210，P=0.031)。

2.7兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，觀察組2例出現(xiàn)頭痛，2例出現(xiàn)發(fā)熱，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.5%。對照組5例出現(xiàn)頭痛，3例出現(xiàn)發(fā)熱，1例出現(xiàn)心悸，3例出現(xiàn)頭面部充血，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.9%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.754,P=0.029)。

3 討 論

腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血后最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，一般出血后數(shù)天至2 w為腦血管痙攣發(fā)生的高峰期，如得不到及時治療，會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，甚至成為植物人或死亡〔13〕。

既往動物研究顯示，法舒地爾對腦組織具有保護(hù)作用〔9〕。法舒地爾對細(xì)胞內(nèi)鈣離子和各種蛋白磷酸化酶均具有抑制作用，不僅對腦血管痙攣具有預(yù)防作用，還能夠擴(kuò)張已痙攣的腦血管，無明顯毒副作用〔14〕。本研究結(jié)果說明，在預(yù)防和改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣方面，法舒地爾的效果明顯優(yōu)于尼莫地平。法舒地爾能夠更有效減少腦血管痙攣的新發(fā)率，降低治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者的日常生活能力和生活質(zhì)量。治療后新發(fā)腦梗死病灶可能是血管痙攣導(dǎo)致的，但也有可能是手術(shù)中血管栓塞、水腫等原因造成的〔15，16〕。因此，本文未對這部分的數(shù)據(jù)進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析。

本研究尚有一些不足之處，如納入的病例數(shù)較少，隨訪時間較短，納入病例均為病情較輕者(Hunt和Hess分級Ⅱ～Ⅲ級)，為單中心研究，這些均可能影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果的客觀性。綜上所述，與尼莫地平相比，法舒地爾在預(yù)防和改善老年蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣方面療效顯著，副作用小，有助于改善患者的臨床預(yù)后和生活質(zhì)量。