腦卒中后認知障礙的機制

代瑞蘭 溫曉妮 李芳 葉倩 陳沛 劉濤

(西安體育學院 1 2017級碩士研究生，陜西 西安 710068；2健康科學系運動醫學教研室)

腦卒中是具有高致殘率與致死率的疾病之一〔1〕。其幸存者不僅引起感覺、運動、言語功能障礙〔2～4〕，還可能導致腦卒中后認知功能障礙(PSCI)〔5〕。而PSCI是腦卒中后最嚴重的功能障礙之一，嚴重影響患者的生活質量，也給家庭、社會帶來沉重負擔。研究報道輕度的PSCI患病率較高，特別是注意力、工作記憶和執行功能最常受累〔6〕。目前有關PSCI的相關研究文獻極少，故本文就近幾年來有關PSCI的機制予以綜述，為PSCI后續的精準康復奠定基礎。

1 大腦與認知的關系

認知是腦的高級功能，而大腦皮層是大腦認知系統的核心。認知主要包括視空間、執行功能、命名、記憶、注意力(計算能力)、語言(復述能力)、抽象能力、延遲回憶、定向力能力等多項功能〔7〕。Bota等〔8〕對大鼠皮質區域之間的16 000個神經軸突連接進行了Meta分析，將大腦皮質分為四個不對稱但又互相連接的神經模塊即視覺、聽覺、軀體運動、額葉-邊緣系統模塊。又對大鼠腦灰質73個功能連接區域進行矩陣采樣分析，然后將大鼠這種解剖學分布映射到人類皮層中，同時提出等效映射，認為認知可能由這些連接形成網絡中的神經活動產生〔8〕。雖然此研究未得出認知產生的具體機制，但為研究認知的細胞架構和機制奠定了一定的數據支撐。Yang等〔9〕指出大腦穹窿完整性對PSCI(尤其是短期記憶)至關重要。此外，丘腦作為中繼站，可能主要將許多來自大腦區域的神經信號傳遞到皮層，有助于對包括學習和記憶、抑制控制、決策和視覺定向反應等基本認知行為的控制，而且可能在協調端腦新皮質、海馬、杏仁核和紋狀體不同區域之間的信號起著重要作用，這種中樞協調又會來自基底節、透明帶和皮質前部區域的抑制及上行神經遞質系統的化學調節，而且，研究表明中老年人腦萎縮越嚴重其認知越差，尤其是執行能力與言語能力〔10〕。而輕微腦出血與認知障礙的相關性不如腦萎縮大，另將出血量與出血部位相比，發現出血部位與PSCI最相關〔11〕。

2 PSCI

2.1PSCI的診斷標準 PSCI至今仍未有明確定義，基于患者的癥狀、影像學檢查及神經心理學評分將其定義為不同程度腦卒中后導致患者一系列的認知損害綜合征。血管性認知障礙(VCI)是指由腦血管病的危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥等)、顯性腦血管病(腦梗死和腦出血等)及非顯性腦血管病(白質疏松和慢性腦缺血等)引起的一組從輕度認知損害到癡呆的綜合征〔12〕。VCI的發生和發展是一個連續的過程，包括了血管源性因素導致的認知障礙由輕至重的發展過程，包括非癡呆性VCI(VCIND)、血管性癡呆(VD)和混合性癡呆(MD)。故PSCI與VCI有著不同的定義和范疇，兩者密切相關，又有所區別。PSCI要求有明確的前期血管性事件，強調了腦卒中與認知損害的時間關系。VCI和混合型癡呆可以沒有腦卒中病史(如缺血性白質病變)，但必須具備腦卒中的臨床體征(如步態異常、失禁、構音障礙等)或影像學表現。腦血管病構成VCI的病因，與PSCI存在更為密切的病因學關系，而與混合型癡呆有可能僅僅是共病關系。PSCI是VCI的重要組成部分，與VD有較大重合性，故常用腦血管病的診斷、影像學表現、癥狀及神經心理學評分結合VD診斷標準來診斷PSCI。現常用的四種PSCI診斷標準有：國際神經疾患和腦卒中研究院-瑞士科學研究會(NINDS-AIREN)標準、加州AD診斷和治療中心(ADDTC)標準、精神障礙診斷與統計手冊(DSM)-V標準及國際疾病分類(ICD)-11標準。PSCI相關的篩查工具包括簡易精神狀態檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、洛文斯頓作業療法認知成套測驗(LOTCA，)、神經行為認知狀態測試(NCSE)、Addenbrooke改良認知評估量表(ACE-R)、老年人認知功能下降知情者問卷(RQCODE)等〔13～16〕。在我國常用MMSE和MoCA對PSCI患者進行認知功能的評估〔17〕。若MMSE評分結果≤26分和(或)MoCA ≤26分(受教育時間小于12年評估結果加1分)結合其臨床表現及頭顱磁共振成像診斷為PSCI，當MMSE和MoCA結果不一致時可用神經心理學結合一些可能的代謝標記物〔C-反應蛋白(CRP)、腺苷-磷酸(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)的活性等〕與血清細胞因子含量輔助證實PSCI。

2.2PSCI的機制 認知是腦的高級功能，大腦皮層是大腦認知系統的核心。目前，PSCI的機制尚不十分清楚。腦卒中類別、受影響的區域、梗死的大小和位置、身體功能均會影響腦卒中幸存者的認知狀態。Mogi等〔18〕發現腦淀粉樣血管病變導致大腦缺氧影響到大腦與外周血管系統，可能是造成認知障礙最初的致病機制，但這在阿爾茨海默病患者中更常見。Kandiah等〔19〕研究表明，與腦卒中后非認知障礙患者相比，PSCI患者額葉皮質下區域具有更強的白質高信號和更高的急性梗死負荷，并發現額葉皮質區急性腔隙性梗死患者的PSCI風險高達1.5倍。且當存在嚴重的白質病變時，這種風險將會增加到11倍。Ding等〔20〕的研究表明，PSCI患者與腦卒中后非認知障礙患者皮質網絡中功能連接的數量存在差異。雖然兩者在扣帶回與前額葉內側皮質和左側海馬中的功能連接數量較正常人均明顯降低，但是PSCI者在這些部位的功能連接數量更低。Li等〔21〕對PSCI的大鼠模型研究得出，大鼠腦卒中后30 d并未有其海馬中神經元丟失及突觸標記物的改變，但海馬中長時程增強效應在其腦卒中后30 d減少。而通過阻斷膽堿能受體可預防這種長時程增強效應抑制的損害。故膽堿能神經系統的損害與PSCI產生機制有關。該研究還發現PSCI(空間學習和記憶的進行性下降)與海馬長時程增強的抑制、膽堿能神經傳遞速度的升高及細胞外調節蛋白激酶活化被抑制相關〔21〕。

2.3PSCI的危險因素 患PSCI的風險與多種因素有關。人口統計學中提到的年齡與教育水平均與PSCI風險有關。研究表明，65歲以后PSCI的發病率隨時間成指數增長，而教育水平與PSCI風險的關系尚存在爭議，這一因素可能會對患者認知的表達產生影響。受過高等教育的人會具有更好的認知表現〔22〕，但教育水平對PSCI發病率與發展速度無關。職業也會影響PSCI發病率：行政職位高的人員其認知能力下降明顯高于其他職業〔23〕，具體原因尚不明確。Douiri等〔24〕提出在體力勞動者中PSCI的患病率較高。此外，心血管危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、心房顫動亦會增加卒中的風險。Gottesman等〔25〕研究得出大腦白質疏松癥與PSCI密切相關，而腦白質疏松癥的危險因素受年齡、血壓和吸煙的影響，其中高血壓是最重要的危險因素。Li等〔6〕研究發現年齡越大、受教育程度越低、高血壓、較短總睡眠時間、夜間缺氧程度越大、腦白質疏松癥越厲害，PSCI患病率會越高。但因此研究樣本量不大且缺乏長期隨訪等缺陷，故夜間缺氧程度、較短總睡眠時間與PSCI的相關性還待進一步證實。He等〔26〕發現缺血性腦卒中早期血壓較低或較高均會增加腦卒中后3個月PSCI風險，若將收縮壓/舒張壓維持在143～158/93～102 mmHg的水平可能有利于減少PSCI的發生。Lim等〔27〕研究了血糖變異性對腦卒中后急性期患者認知障礙的影響，發現腦卒中后急性期的血糖變異性與高血糖是PSCI新的預測風險因子，監測血糖指數并控制其在缺血性腦卒中急性期的變異性可能有助于預防不良的認知后果。但是，其研究結果與實驗不具備絕對的因果關系，其結論還待進一步研究。Sibolt等〔28〕指出復發性腦卒中或現有腦部病變會增加PSCI的患病率。首次腦卒中首發PSCI的患病率約為10%，復發性腦卒中PSCI患病率為30%，這表明復發性腦卒中會增加PSCI風險，且復發性腦卒中可能會成為PSCI惡化的基礎。性別也可能是影響PSCI的危險因子，較女性而言，男性糖尿病患者患PSCI的風險較大〔29〕。Cho等〔30〕研究表明，PSCI中的記憶障礙不僅與性別有關，還與梗死部位有關。Guo等〔31〕第1次將顱內動脈狹窄作為前提探討血清CRP濃度對漢族人PSCI的影響，發現入院時較高的血清CRP濃度水平與我國漢族人顱內動脈狹窄(ICAS)患者缺血性腦卒中后的認知能力下降有關，在漢族非ICAS PSCI人群中并未有這種相關性。但在其他種族群體中有沒有這種關聯，需要進一步研究驗證。新加坡學者創立了PSCI的“CHANGE”風險評分檢測方法，證明了“CHANGE”評分在篩查缺血性腦卒中幸存者發展為PSCI風險的可能性是可靠的〔32〕。有學者對國際腦卒中檔案的實驗數據分析得出，除其他因素外，初始腦卒中后患腿癱瘓是腦卒中3年后患PSCI的重要原因〔33〕，但具體機制不明。這可能與患者心理因素有關。

2.4血清細胞因子、代謝物與某些酶的改變與罹患PSCI的風險 Zhang等〔34〕研究得出PSCI大鼠海馬中腦源性神經營養因子表達的減少可能加重認知障礙，然而，認知障礙的程度并不能通過海馬中腦源性神經營養因子的表達水平準確反映出來。認知與代謝密切相關，AMPK是能量代謝中的重要活性酶。AMPK的活性也被證明與人的認知功能具有相關性，其活性降低會增加PSCI的風險〔35〕。Thomas等〔36〕研究了腦卒中后1個月內患者吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)的活性與外周血中犬尿氨酸/色氨酸(K/T)的濃度比發現，K/T比越高患者MMSE得分越低。所以吲哚胺2，3-雙加氧酶炎癥反應可能與PSCI的發展有關，K/T比值可能是PSCI一個重要的臨床標志物。還有研究證明氧化應激生物標志物丙二醛(MDA)和8-羥基脫氧鳥苷(OHdG)與早期PSCI有關〔37〕。研究人員發現在PSCI與腦卒中后非認知障礙患者中，血清8-OHdG和MDA水平是前者的獨立標志物且MDA和8-OHdG水平與腦卒中后1個月發生PSCI有關。 Huang等〔38〕研究得出，血清microRNA-132的表達與PSCI存在顯著相關性，microRNA-132可能是PSCI的風險標記物。由于該研究存在樣本量小等局限，結論有待進一步考證。Kulesh等〔39〕對PSCI患者腦卒中后非認知障患者的血清細胞因子水平比較發現，PSCI組患者血清中白細胞介素(IL)-10水平高于腦卒中后非認知障礙組，與正常認知和梗死面積最大的腦卒中患者相比，行為性認知功能障礙的患者血清IL-1β、IL-10，IL-6濃度升高，同側丘腦部分各向異性降低。血清中離子水平低也可能會增加患PSCI的可能。Tu等〔40〕利用二元Logistic回歸分析發現入院時低水平血清Mg2+與1個月PSCI發生之間存在顯著相關性。Liu等〔41〕將腦卒中后非認知障礙與PSCI患者的血清代謝物作比較，得出了3種診斷PSCI的候選生物標志物即谷氨酰胺、犬尿氨酸和LysoPC(18：2)。研究人員通過二元Logistic回歸分析與受試者工作特征(ROC)曲線分析發現它們的組合對受試者中患PSCI的診斷靈敏度為95%，特異性為90%〔41〕，使用血清代謝物標記對腦卒中患者的認知障礙進行分層，這對于理解病理機制和確定PSCI患者的適當治療方案也具有重要意義。

PSCI不僅降低了腦卒中患者的生活質量，同時也嚴重限制了患者其他功能的恢復。因此改善腦卒中后患者的認知狀態(尤其是注意力、理解能力與執行能力)是PSCI患者功能康復的基礎。雖然PSCI是目前研究的熱點與難點。但有關PSCI的產生機制至今未有明確定論，亦未有一種血清標記物被定義是決定認知功能的關鍵因素，而神經影像學參數也不能揭示認知變化的病理生理過程，所以正確識別認知領域特有的危險因子、找到PSCI的發病機制對研發新的認知康復干預手段、改善認知具有重要臨床意義。