中醫學與“COVID-19”細胞因子風暴的關系及其中醫藥治療

楊戈 王冰

(長春中醫藥大學附屬醫院，吉林 長春 130021)

2020年2月11日，新型冠狀病毒肺炎(COVID)-19由世界衛生組織正式命名。COVID-19病毒的傳播速度比急性呼吸系統綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)快,能人與人之間傳播〔1～3〕。COVID-19與蝙蝠衍生的bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21兩種嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒密切相關。感染此病的平均潛伏期為6.4 d，最常見的癥狀是發熱，其次是咳嗽。實驗室檢查結果最常見表現為白細胞計數正常或下降和C反應蛋白(CRP)升高，影像學中CT檢查最常見的表現是雙肺累及毛玻璃樣混濁〔3,4〕。COVID-19傳播途徑主要通過呼吸道飛沫和密切接觸，在相對密閉的環境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經氣溶膠傳播的可能。輕癥患者僅表現為低熱、輕微乏力等；重癥患者多在發病后出現呼吸困難及低氧血癥，嚴重者可迅速進展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、膿毒癥休克、出凝血障礙、多器官衰竭等〔5〕，病情發展迅速。研究〔6〕報道，99例COVID-19患者中，其中17%發展為ARDS，11%病情短時間內惡化并死于多器官衰竭〔6〕。熊娟等〔7〕對89例COVID-19患者的回顧性分析中得出重型及危重型患者的病毒感染及炎癥反應更重，更易出現多臟器衰竭。Liu等〔8〕報道，12例COVID-19患者中一半發展為ARDS。ARDS的根本原因是細胞因子風暴〔9〕。細胞因子風暴是機體對于外界的病原微生物產生的一種過度免疫，使大量炎性細胞浸潤和促炎性細胞因子、趨化因子應答升高，最終導致一個或多器官損傷、衰竭而死亡〔10,11〕。中醫藥在COVID-19的治療中起到了重要作用，中西醫結合治療明顯減輕了患者的臨床癥狀，縮短了病程。本文基于中醫基礎理論，從藏象、陰陽、扶正祛邪三方面，淺析中醫學與“COVID-19”細胞因子風暴的關系及中醫藥治療COVID-19效果。

1 藏象與“COVID-19”細胞因子風暴導致多臟器衰竭的關系

《素問·刺法論》中記載：“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似”，說明其具有強烈的傳染性及流行性，且患病者癥狀相似。《瘟疫論》中記載：“非其時而有其氣，非風、非寒、非暑、非濕，乃天地間異氣所感”。在《溫病條辨》中記載:“溫病自口鼻而入,鼻氣通于肺,口氣通于胃。肺病逆傳,則為心包;上焦病不治,則傳中焦,胃與脾也;中焦病不治,即傳下焦,肝與腎也。始上焦,終下焦。此病命名為“戾氣”。戾氣侵入人體的途徑是自口鼻而入。COVID-19在中醫學里屬“戾氣”范疇。在中醫基礎理論中，肺為華蓋，開竅于鼻，外合皮毛，可宣發衛氣，邪氣侵犯肺衛，衛氣有防御外邪入侵的功能，與邪氣相斗爭，來保護機體。現代醫學中，不論是病毒、細菌，還是各類的病原微生物，呼吸系統傳染性疾病的傳播途徑多為飛沫及黏膜傳播，從而激發身體的免疫系統與之抗衡，故中醫學中的衛氣可相當于現代醫學的中免疫系統。COVID-19的癥狀以發熱、咳嗽、乏力、泄瀉等癥狀為主，重癥及危重癥患者可出現多器官損害。從藏象理論來分析：肺、脾、腎三臟與氣的生成及體內水液代謝關系密切。肺宣發衛氣功能失調，肺衛腠理不固，正邪交爭，正不勝邪，故發熱。肺失宣肅，通調水道失職，累及于腎，而致尿少，脾失健運，腎氣化失司則水泛為腫，甚至喘咳不得臥。肺主氣、司呼吸；肝主疏泄，調暢氣機，肺氣失宣，肝失疏泄，則出現咳逆上氣、脅肋疼痛等癥。《素問·經脈別論》中記載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺。脾主四肢肌肉，脾胃運化的水谷精微與肺從自然界吸入的清氣相結合生成宗氣，宗氣積于胸中，出于喉嚨，以貫心脈，而行呼吸焉。葉天士的《外感溫熱篇》中記載：溫邪上受，首先犯肺，逆傳心包。肺朝百脈，主治節，可輔助心臟推動和調節血液的運行。五行屬性上，肺與脾是母子關系，子病及母，肺與心是相侮關系，所以當肺的功能失調時，脾失健運，氣血生化乏源，濕邪內盛致泄瀉、四肢肌肉倦怠無力；脾失升清，水谷精微不能上輸心、肺、頭目，致宗氣不能貫心行血，反向克制心臟，從而引發心肌損害，出現變證、危證。研究顯示，710例COVID-19患者中，52例為危重成年患者，大多數患者有器官損害，其中ARDS占67%，急性腎損傷占29%，心臟受累占23%，肝功能異常占29%〔12〕。中醫學中人體自身的整體性是以五臟為中心，當其中任何一臟功能失調，便會影響其他臟器功能，從而引發多臟器功能障礙，這與COVID-19患者病程進展快，病毒感染后導致免疫系統失代償，出現細胞因子風暴導致多臟器衰竭的特征不謀而合，致使預后不佳。

2 陰陽與“COVID-19”細胞因子風暴導致多臟器衰竭的關系

多位學者認為此次COVID-19屬于寒濕疫病〔13,14〕，寒、濕皆為陰邪。《素問·陰陽應象大論》中記載：陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀，變化之父母，生殺之本始，神明之府，治病必求于本。早在《黃帝內經》時期，就已經認識到自然界的一切事物都是在不斷地運動變化、生長消亡，陰陽是世界萬物的法則和規律。從陰陽學說來看，陰陽雙方互根互用、相互對立、相互制約、相互交感，陰平陽秘，精神乃至，陰陽平衡乃生命之本。萬物皆有陰陽之分，現代醫學中的免疫系統亦有。在免疫系統中，上升的、活動的、明顯的免疫防御、自身免疫、免疫監視屬陽；下降的、隱晦的、退行性的免疫器官(脾臟、胸腺、淋巴結等)、免疫細胞(吞噬細胞、T細胞、B細胞等)、免疫分子(細胞因子、補體等)屬陰〔15〕。免疫分子里的細胞因子也有陰陽之分，腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-6和IL-1等促炎因子屬陰；IL-4、IL-10、IL-13等抗炎因子屬陽。促炎因子與抗炎因子的相互作用，對炎癥的發展方向與結局具有深遠的影響。當新型冠狀病毒侵入人體后，在體內大量復制病毒，這時便啟動了免疫系統。免疫系統激活，屬陰的免疫細胞開始消滅病毒，在清除病毒感染細胞的同時，大腦做出免疫防御與免疫監視。但是新型冠狀病毒破壞了機體屬陽的免疫監視功能，使免疫系統發生錯誤判斷，在清除病毒的同時也對機體內正常的肺部細胞進行攻擊，肺組織中促炎因子與抗炎因子平衡失調，加重了炎癥反應，導致機體陰陽失衡，機體的免疫功能失調，出現異常的免疫反應，細胞因子風暴發生，即陰勝則陽病，陽勝則陰病。老年患者素體虧虛，氣血不足，陰陽失調，在原有疾病的基礎上感染新型冠狀病毒，感受外界寒濕的氣候環境，使疫毒內陷，自身免疫防御功能低下，機體的免疫防御功能與病毒作戰的持續時間過長，在清除病毒等有害物質的同時，引起識別障礙，導致機體組織損傷或功能異常，當陰不制陽，陽不制陰時，則會出現“陰陽離決，精氣乃絕”，這也就是過度免疫后導致多臟器衰竭，危重患者死亡的主要原因之一。

3 扶正祛邪與“COVID-19”細胞因子風暴導致多臟器衰竭的關系

在中醫學里，不論對于外邪入侵致病還是內傷疾病，治療上總體原則是“扶正祛邪”。COVID-19人群普遍易感，年輕患者多數預后良好，但重癥及危重患者以老年及有慢性基礎疾病的患者為主。就如《內經》中所記載的“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。年輕患者體內正氣尚存，正氣尚能與邪氣相斗爭。但多數重癥及危重患者多為本虛標實之體，其體內正氣不足，不能推動津液和血液運行，從而導致體內產生痰濁、血瘀等毒邪，正氣虧虛不能祛邪外出，諸邪化熱，熱毒即生。正如《金匱要略心典》中所云：“毒者，邪氣蘊結不解之謂”。熱毒內陷，由衛傳營，煉液成痰，痰熱閉竅，則可出現心煩燥擾，甚則神昏；或直入營血，熱盛迫血，則會出現斑疹顯露，出凝血障礙等癥狀。清代瘟病學家薛生白說：“膜原者，外通肌肉，內近胃腑，即三焦門戶，實一身之半表半里也。”正邪交爭日久，邪毒久羈不退，通過三焦將邪毒彌漫散布，導致全身的臟器衰竭。這與“細胞因子風暴”導致COVID-19患者最終出現多臟器衰竭的臨床特征相似。現有醫家從結構原型上揭露了膜原近似于淋巴系統，網狀內皮系統，是人體的一層免疫系統〔16〕。COVID-19肺部的急性炎癥，可以與中醫學中的熱毒相對應。炎癥可以引起氧化應激，氧化應激也可引起炎癥，炎癥和氧化應激是密切相關的病理生理過程，并且在許多病理狀況中同時發現〔17〕。當新型冠狀病毒侵入機體肺部所激活的中性粒細胞在進行吞噬活動時，耗氧量增加，產生大量的氧自由基以消滅病原體。但當活性氧產生過多，便會引起局部氧化應激及組織損傷，導致中性粒細胞炎性浸潤，進一步促進炎癥的發生。大量的炎癥因子在肺內聚集，造成肺毛細血管內皮細胞及肺泡上皮細胞彌漫性損傷，大量滲出液聚集，引起級聯“瀑布效應”，從而引發“細胞因子風暴”〔8,18〕。IL-6為誘發“細胞因子風暴”發生的關鍵細胞之一，阻斷IL-6通路可阻斷細胞因子風暴，改善患者臨床癥狀。托珠單抗可特異性地結合可溶性及膜性IL-6受體結合阻斷信號轉導，從而抑制IL-6受體活性，可用于COVID-19重癥患者的治療〔19〕。中醫在治療此病時要做到扶正不留邪，驅邪不傷正。應注意“扶正”的重要性。但在疾病的恢復期也不可補益太過，正氣受損，脾胃虛弱，若補益太過，則會出現邪熱流連，病愈而復發。

4 中醫藥治療COVID-19

中醫藥在治療COVID-19時應從整體觀念出發，辨證論治，協調五臟，平衡陰陽，扶正祛邪。國醫大師薛伯壽認為COVID-19為“寒濕疫”，病位在肺，顧護胃氣重中之重。疫病初起首當透邪，入里應逐邪解毒，整體調治，扶正而去邪疫，正氣為本，胃氣為本〔20〕。仝小林等〔14〕認為COVID-19病位在肺、脾，可波及其他三臟，此病的核心病機為寒濕疫毒閉肺困脾，治以宣肺透邪、健脾除濕、解毒通絡等法。張伯禮院士提出中醫藥在治療COVID時，早期可采用利濕化濁及清熱解毒藥來抑制消滅病毒；中期可采用清熱化痰、活血解毒等藥物來重點改善臨床癥狀，控制病情轉化；后期應以扶助正氣、益氣養陰、清除余熱為主〔21〕。縱觀各個醫家，在治療COVID-19時，應注重補益脾肺，使正氣充足、脈道通利、氣機調暢，濕邪得化；注重顧護胃氣，胃氣足則陰液生，營陰可推動氣的運行，促進陰陽平衡，毒邪自祛。在中藥治療的選擇上，藿香正氣膠囊、連花清瘟膠囊(顆粒)、喜炎平注射劑、參附注射液、生脈注射液等11種中成藥及人參、炙黃芪、蒼術、陳皮等20余味中藥飲片均為中華人民共和國工業和信息化部公布的COVID-19疫情防控重點保障物資〔22〕。以上中成藥及中藥的選用均與上述醫家治療此病的法則相符。達原飲出自《瘟疫論》，此方劑由檳榔、草果仁、厚樸、知母、芍藥、黃芩、甘草7味藥組成，功效為開達膜原，辟穢化濁。《瘟疫論》卷上記載：“檳榔能消能磨，除伏邪，為疏利之藥，又除嶺南瘴氣；厚樸破戾氣所結；草果辛烈氣雄，除伏邪盤踞，三味協力，直達其巢穴，使邪氣潰敗，速離膜原，是以為達原也。后4藥可滋陰和血，清熱和中，乃調和之劑。達原飲在治療COVID-19被廣泛應用。此方劑中的活性化合物可多靶點調節多條信號通路，通過與血管緊張素轉化酶(ACE)2結合從而達到治療COVID-19的作用〔23〕。藿香正氣散中含有藿香、茯苓、陳皮等理氣化濕藥，此方劑的主要功效為解表化濕，理氣和中。現代研究表明，藿香正氣散可增加濕困脾胃型模型大鼠脾臟、胸腺臟器指數和血清IgG含量，降低血清鉀離子、鈉離子、氯離子及IL-6含量，可改善模型大鼠的免疫和代謝功能〔24〕。喜炎平注射液的主要有效成分為穿心蓮內酯及穿心蓮內酯的衍生物——穿心蓮內酯總磺化物。穿心蓮內酯具有清熱解毒、抗菌抗病毒的作用。穿心蓮內酯主要以降低血清中IL-6、IL-1β、TNF-α、一氧化氮(NO)等炎癥因子的水平，抑制炎癥因子的釋放，調節促炎與抗炎因子的平衡來發揮抗炎抗菌作用。還可阻止蛋白質對DNA片段的包裹，抑制病毒的復制，從而起到抗病毒的作用〔25,26〕。藿香正氣散及喜炎平注射液均可抑制血清中IL-6的產生，在COVID-19的治療中，起到了類似托珠單抗的作用。且對于清熱解毒類中成藥制劑在治療小兒病毒性肺炎的網狀Meta分析中得出在退熱時間、止咳時間、啰音消失時間方面，喜炎平注射液、熱毒寧注射液均顯著短于利巴韋林注射液(P<0.05)〔27〕。說明喜炎平及熱毒寧等中成藥可明顯改善病毒性肺炎患者的臨床癥狀，減少炎性滲出，縮短病程。連花清瘟膠囊是麻杏石甘湯的加味方，功效為清瘟解毒，宣肺泄熱。研究表明連花清瘟膠囊可通過調整T細胞亞群百分率和提高肺中干擾素(IFN)-γ水平來調節機體免疫功能從而達到改善肺部炎癥和抗病毒的作用〔28,29〕。小青龍湯可解表散寒，溫肺化飲。研究表明小青龍湯聯合莫西沙星治療老年重癥肺炎可下調血清IFN-γ、IL-1β、血清降鈣素原(PCT)水平，降低肺組織炎性細胞因子的釋放，明顯改善臨床癥狀，有效提高患者免疫功能〔30〕。補益藥中人參和黃芪均可以補脾益肺，扶助正氣，生津固表。其中人參提取物——人參皂苷Rb1可改善主動脈內皮功能，通過抑制老年鼠體內炎癥反應和氧化應激；黃芪甲苷可有效改善小鼠的哮喘狀態，其機制與抑制氣道內炎癥反應及抗氧化應激有關；兩藥相配可提高機體的特異性和非特異性免疫功能，提高機體的抗病能力〔31～33〕。

綜上，中醫在治療COVID-19時從多方面、多靶點出發來調控機體，促使機體處在一個平衡的狀態。不論是化濕去濁藥、清熱解毒藥還是益氣養血藥，中醫藥在治療此病時均可起到抑制炎癥因子釋放、減少病毒復制、抗氧化應激、調節免疫功能的作用，在一定程度上干預了COVID-19患者細胞因子風暴的發生與發展，減少了輕癥患者向重癥患者的轉化，中西醫結合治療提高了治愈率，降低了死亡率。