有機合成在藥物研發(fā)的創(chuàng)新應(yīng)用

盧鑫鑫 沈曉峰 張方明（浙江普洛康裕制藥有限公司，浙江 東陽322118）

藥物研發(fā)直接影響醫(yī)學(xué)的進步和發(fā)展，在人類社會的發(fā)展下，更多的新型疾病、疑難雜癥出現(xiàn)，對藥物的創(chuàng)新研發(fā)提出了新要求。對于制藥企業(yè)而言，要對藥物療效有正確認(rèn)識。在新藥的研究和開發(fā)上，有機合成是一個重要合成方式。目前，有機合成在藥物研發(fā)中已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用。

1 有機合成在藥物研發(fā)中的應(yīng)用現(xiàn)狀分析

有機合成即將簡單化合物進行加壓、加熱、催化處理后轉(zhuǎn)化為復(fù)雜有機物，復(fù)合原材料的分解也是有機合成的重要范疇。在有機物結(jié)構(gòu)中，碳原子很容易形成碳鏈和碳環(huán)，讓有機物具有更加復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展下，藥物也被賦予了更多的功能，不僅能夠預(yù)防、治療疾病，也可以調(diào)節(jié)人體的生理功能，在有機合成技術(shù)的日新月異下，這一技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用也得到了越來越廣泛的關(guān)注，并呈現(xiàn)出幾個重要趨勢：

首先，利用有機合成能夠生成新藥，在藥物研發(fā)環(huán)節(jié)中，利用化合物化合反應(yīng)來生成全新的分子化合物，再借助高通量篩選方式，找出其中的活性化合物，下一階段，再對分子結(jié)構(gòu)進行分析，再分別合成，評估藥物的藥理活性，通過該種方式，能夠提取出藥物的前導(dǎo)結(jié)構(gòu)，增加分子合成量，可以快速生產(chǎn)大量的合成藥物；其次，借助有機合成技術(shù)，能夠在植物、動物和微生物體內(nèi)提取化合物，再結(jié)合超聲化學(xué)、納米技術(shù)等對其結(jié)構(gòu)來進行改良，從而得出新的藥物類型。

2 有機合成在藥物研發(fā)的創(chuàng)新應(yīng)用

2.1 在抗癌藥物研發(fā)中的應(yīng)用

癌癥是對人類健康威脅最大的疾病之一，多年來，研究人員一直致力于癌癥的研究。借助有機合成技術(shù)來研發(fā)抗癌新藥，進一步推進了抗癌藥物的開發(fā)進程。其中，最具代表的便是舒尼替尼，是臨床中首個選擇性靶向抑制的抗腫瘤藥物，臨床研究顯示，舒尼替尼可以阻止VEGF-RI、VEGF-R2、VEGFR3的生長。在舒尼替尼研發(fā)成功后，克唑替尼也被成功研發(fā)出來，作為酪氨酸激酶受體拮抗劑，在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中，取得了一定的效用。

舒尼替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常獨特，是借助吲哚-2-酮作為框架，與其他替尼類藥物不同，從研發(fā)到上市，舒尼替尼走過了12年的時間，在研發(fā)過程中，經(jīng)歷了復(fù)雜的臨床試驗、構(gòu)效優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾，才被應(yīng)用于臨床中。舒尼替尼的成功研發(fā)體現(xiàn)出有機合成的威力，舒尼替尼在研發(fā)過程中，將吡咯酸37 采用CDI來進行活化，形成亞胺中間體40，在堿性環(huán)境下，可以合成蘇尼替尼游離堿42，再經(jīng)過下一步的反應(yīng)，即可生產(chǎn)出純度高、產(chǎn)率高的舒尼替尼蘋果酸鹽，在這一過程中，有機合成技術(shù)起著極為關(guān)鍵的作用。

在初級研發(fā)階段，吡咯酸研發(fā)成本相對較高，為了降低成本，研發(fā)人員嘗試應(yīng)用二乙烯酮與N，N-二乙基-乙二胺成功制備出乙酰乙酰胺，可以在潔凈環(huán)境下完成催化氫化反應(yīng)。后來，研發(fā)人員又在其中引入維爾斯邁爾試劑48，不需要進行純化，同時優(yōu)化了工藝條件，降低了原料藥的制造成本。

我國研究人員借鑒了靶點蛋白結(jié)構(gòu)，制作出與舒尼替尼藥物類似的新型藥物克唑替尼，其研發(fā)包括三個階段，第一個階段是引入、篩選基團；第二階段是對方向基團的優(yōu)化；第三階段是雜芳環(huán)的導(dǎo)入。在每一個環(huán)節(jié)中，都涉及有機合成，因此，有機合成是藥物研發(fā)的一個重要技術(shù)。

2.2 在老藥優(yōu)化改造中的應(yīng)用

要成功研發(fā)出新藥，最為有效的方式就是在老藥基礎(chǔ)上進行研發(fā)，對其化學(xué)結(jié)構(gòu)來分解、合成，就可以得到新藥，因此，有機合成技術(shù)在老藥的優(yōu)化和改造上，也表現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景，在部分情況下，甚至可以研發(fā)出革命性的新藥。如，2012年研發(fā)的恩雜魯胺便是在老藥基礎(chǔ)上研發(fā)而出，恩雜魯胺在晚期前列腺癌的治療上，有突出效果。截止到目前為止，恩雜魯胺依然是治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌最為有效的藥物之一，此類藥物是典型的雌激素受體抑制劑，可以與DNA 之間相互作用，抑制雌激素。在恩雜魯胺未被研發(fā)出之前，治療前列腺癌的最佳藥物是尼魯米，后來，研究人員研發(fā)出了外消旋比卡魯胺，是在尼魯米基礎(chǔ)上研發(fā)而成的改進藥物，將尼魯米中的硝基轉(zhuǎn)化為腈基，再在其中增加砜類氟化苯。新藥恩雜魯胺則結(jié)合了上述兩種藥物的優(yōu)勢作用，療效也更為理想。目前，研究人員也在研究治療癌癥的新藥，新型藥效團誕生可得到優(yōu)質(zhì)的藥物分子，從研發(fā)來看，恩雜魯胺的合成方法并不復(fù)雜，非常實用。近年來，依諾沙胺也被成功研究出來，在乳腺癌的治療上，表現(xiàn)出良好的前景，依諾沙胺能夠解決由于雌雄激素比例失調(diào)引起的乳腺癌。根據(jù)實踐來看，基于藥理學(xué)原理、靶點來著手，能夠在老藥基礎(chǔ)上研發(fā)出諸多類型的新藥，并且療效更好。

2.3 在降糖類藥物研發(fā)中的應(yīng)用

降糖類藥物是治療糖尿病的主要藥物，糖尿病（Diabetes mellitus）是臨床中的常見慢性疾病，在“人口老齡化”、“生活習(xí)慣改變”等因素的影響下，糖尿病發(fā)生率呈現(xiàn)出逐年上升趨勢，糖尿病會引發(fā)糖尿病眼病、糖尿病足、糖尿病腎病等一系列的并發(fā)癥，因此，加強對糖尿病藥物的研發(fā)十分重要。得益于有機合成技術(shù)的研發(fā)，降糖藥物的研發(fā)取得了新的進展，并在原有的基礎(chǔ)上做到了創(chuàng)新。如，利用有機合成技術(shù)，研究人員成功研發(fā)出了口服降血糖新藥，應(yīng)用了二肽基肽酶4抑制劑，可以有效調(diào)節(jié)血糖，并調(diào)節(jié)糖尿病患者的胰島素敏感性，優(yōu)化細(xì)胞功能，做到了安全降糖，療效理想、安全系數(shù)高。

2.4 在抗病毒藥物研發(fā)中的應(yīng)用

在社會的日新月異下，各類新的病毒類型也誕生，如甲流、乙流病毒、SARS 病毒等，嚴(yán)重影響著人體健康，并且具有一定的傳染性。在以往抗病毒藥物的研發(fā)上，人們將研發(fā)重點放置在酶類物質(zhì)抑制上，盡管這樣可以作用于病毒本身，但是效果卻不太理想。利用有機合成技術(shù)，能夠直接影響病毒的復(fù)制，避免病毒入侵，既能起到治療作用，也有一定的預(yù)防效果。如，丙型肝炎是一種復(fù)雜的疾病，基因1型丙型肝炎尤其難以治愈。長期發(fā)展演化為對肝臟造成嚴(yán)重的損害，包括肝硬化和肝癌，丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)NS3/4A 絲氨酸蛋白酶和NS5A/5B RNA 依賴的RNA 聚合酶是病毒蛋白前體加工成熟和復(fù)制過程中十分重要的兩個酶，是抗HCV治療的理想靶點，近年來，關(guān)于HCV NS3/4A蛋白酶和NS5A/5B RNA聚合酶抑制劑的研究是抗HCV 研究最為熱門的方向。

2.5 在抗菌藥物研發(fā)中的應(yīng)用

應(yīng)用合成抗菌藥物，可以有效殺死病原微生物。代表性的如利奈唑胺，此類藥物是利用細(xì)菌核糖體作為亞單位來抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)，構(gòu)建出復(fù)合物，起到抗菌抑菌的作用。臨床研究顯示，利奈唑胺對于葡萄球菌等菌群，都有一定的抵抗作用。

3 結(jié)語

在生命科學(xué)的發(fā)展上，有機合成技術(shù)已經(jīng)逐步成熟，為新藥的研發(fā)、合成提供了新的機遇，目前，有機合成已經(jīng)在老藥優(yōu)化、新藥研發(fā)領(lǐng)域中取得了突破性進展，成為當(dāng)前藥物創(chuàng)新的重要手段。每一個新藥的誕生，都是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展的里程碑，其研發(fā)道路艱辛、充滿挑戰(zhàn)，也是一項十分艱苦的活動，相信在技術(shù)的成熟下，有機合成還會在藥物研發(fā)中取得突破性進展。